Nom du médicament
DEPAKINE CHRONO
Type
Médicament
Nature
Princeps
Forme galénique
Comprimé pelliculé sécable LP
Composition
Valproate de sodium, Acide valproïque
Dosage
500 mg par comprimé
Présentation
boîte de 30 comprimés pelliculés sécables à libération prolongée
Prix
- Prix public : 105.9 DH
- Prix hospitalier : 66.2 DH
Remboursement
Remboursable
Laboratoire
Sanofi-Aventis Maroc
Classe thérapeutique
- Neurologie – Psychiatrie ➜ Antiépileptiques ➜ Acide valproïque ➜ Voie orale
Classification ATC
Code : N03AG01
- Système Nerveux
- ➜ Antiépileptiques
- ➜ Antiépileptiques
- ➜ Dérivés d’acide gras
- ➜ Acide valproïque
Indications thérapeutiques
Chez l’adulte : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :
Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.
Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Chez l’enfant : soit en monothérapie, soit en association à un autre traitement antiépileptique :
Traitement des épilepsies généralisées: crises cloniques, toniques, tonico-cloniques, absences, crises myocloniques, atoniques, et syndrome de Lennox-Gastaut.
Traitement des épilepsies partielles: crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.
Posologie et mode d’administration
Enfants de sexe féminin et femmes en âge de procréer
Le traitement par valproate doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie.
Le valproate ne doit pas être utilisé chez les enfants de sexe féminin et les femmes en âge de procréer sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements. Dans ce cas, le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention de la grossesse du valproate (voir rubriques ‘Contre-indications’ et ‘Mises en garde’.
Adolescents et hommes en âge de procréer
Il est recommandé que le traitement par valproate soit instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie (voir rubriques ‘Mises en garde’ et ‘Fertilité, grossesse et allaitement’.
DEPAKINE CHRONO 500 mg est une formulation à libération prolongée de DEPAKINE CHRONO 500 mg qui réduit les pics de concentration plasmatique et assure des concentrations plasmatiques plus régulières dans le nycthémère.
Compte tenu du dosage, ce médicament est réservé à l’adulte et l’enfant de plus de 17 kg.
Cette forme n’est pas adaptée à l’enfant de moins de 6 ans (risque de fausse-route).
Parmi les formes pharmaceutiques orales, les formes sirop, solution buvable et granulés LP sont particulièrement adaptées à l’administration chez les enfants de moins de 11 ans.
Posologie
La posologie quotidienne initiale est habituellement de 10-15 mg/kg, puis les doses sont augmentées jusqu’à la posologie optimale (voir Mise en route du traitement).
La posologie moyenne est de 20 à 30 mg/kg par jour. Cependant, quand le contrôle des crises n’est pas obtenu à cette posologie, la dose peut être augmentée et les patients doivent être étroitement suivis.
Chez l’enfant, la posologie usuelle est de 30 mg/kg par jour.
Chez l’adulte, la posologie usuelle est de 20 à 30 mg/kg par jour.
Chez la personne âgée, la posologie doit être déterminée en fonction du contrôle des crises.
La posologie quotidienne doit être établie en fonction de l’âge et du poids corporel ; cependant, la large sensibilité individuelle au valproate doit être prise en compte.
Il n’a pas été établi une bonne corrélation entre la dose journalière, les concentrations sériques et l’effet thérapeutique : la posologie doit être déterminée essentiellement en fonction de la réponse clinique.
La détermination des taux plasmatiques d’acide valproïque peut être considérée en plus du suivi clinique quand le contrôle des crises n’est pas obtenu ou quand des effets indésirables sont suspectés. La fourchette d’efficacité thérapeutique est habituellement comprise entre 40 et 100 mg/l (300 à 700 micromole/l).
Patients atteints d’insuffisance rénale
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, il peut s’avérer nécessaire de diminuer la posologie, et chez les patients sous hémodialyse, il pourra être nécessaire de l’augmenter. Le valproate de sodium est dialysable (voir la rubrique ‘Surdosage’. La posologie doit être modifiée selon la surveillance clinique du patient (voir la rubrique ‘Mises en garde’.
Mode d’administration
Voie orale.
La dose quotidienne est à administrer en 1 ou 2 prises, de préférence au cours des repas. L’administration en une prise unique est possible dans le cas d’épilepsie bien équilibrée.
Avaler le comprimé sans l’écraser ni le croquer.
Mise en route du traitement
Chez les patients pour lesquels un contrôle adapté a été obtenu avec les formes à libération immédiate de DEPAKINE CHRONO 500 mg, en cas de substitution par DEPAKINE CHRONO 500 mg, la dose journalière doit être maintenue.
S’il s’agit d’un malade déjà en traitement et recevant d’autres antiépileptiques, introduire progressivement DEPAKINE CHRONO 500 mg pour atteindre la dose optimale en deux semaines environ, puis réduire éventuellement les thérapeutiques associées en fonction du contrôle obtenu.
S’il s’agit d’un malade ne recevant pas d’autres antiépileptiques, l’augmentation de la posologie s’effectue de préférence par paliers successifs tous les 2 ou 3 jours de façon à atteindre la dose optimale en une semaine environ.
En cas de nécessité, l’association d’autres antiépileptiques doit être réalisée de manière progressive (voir rubrique ‘Interactions’.
Fertilité, Grossesse et Allaitement
Le valproate est contre-indiqué (voir rubriques ‘Contre-indications’ et ‘Mises en garde’ :
pendant la grossesse, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée ;
chez les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies.
Utilisation chez les adolescents et hommes en âge de procréer : voir rubrique ‘Mises en garde’ « mise en garde » et le paragraphe « Adolescents et hommes en âge de procréer » ci-après.
Grossesse et femmes en âge de procréer
Tératogénicité et effets neuro-développementaux suite à une exposition in utero
Chez les femmes, l’utilisation du valproate, qu’il soit en monothérapie ou en polythérapie avec d’autres antiépileptiques, est fréquemment associée à des issues de grossesses anormales. Les données disponibles montrent un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neuro-développementaux, à la fois en monothérapie et en polythérapie avec le valproate, par rapport à la population non exposée au valproate. Il a été montré que le valproate traverse la barrière placentaire chez l’animal et chez l’Homme (voir rubrique ‘Propriétés pharmacocinétiques’.
Chez l’animal, des effets tératogènes ont été démontrés chez la souris, le rat et le lapin (voir rubrique ‘Sécurité préclinique’. Dans les études précliniques, une diminution dose-dépendante du poids fœtal a été démontrée chez les animaux exposés au valproate in utero en comparaison aux animaux non exposés (voir rubrique ‘Sécurité préclinique’.
Malformations congénitales suite à une exposition in utero
Une méta-analyse (incluant des registres et des études de cohortes) a montré qu’environ 11 % des enfants nés de mères épileptiques traitées par le valproate en monothérapie pendant leur grossesse avaient des malformations congénitales majeures. Ceci est supérieur au risque de malformations majeures rencontré dans la population générale, (environ 2 – 3 %).
Le risque de malformations congénitales majeures chez les enfants exposés in utero à une polythérapie d’antiépileptiques incluant le valproate est plus élevé que celui lié à une polythérapie d’antiépileptiques sans le valproate.
Ce risque est dose-dépendant lors d’une monothérapie avec le valproate et les données disponibles suggèrent qu’il est dose-dépendant lors d’une polythérapie avec le valproate. Cependant, aucune dose seuil excluant ce risque n’a pu être déterminée.
Les données disponibles montrent une incidence accrue de malformations mineures et majeures. Les malformations le plus souvent rencontrées incluent des anomalies de fermeture du tube neural (de l’ordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes labiales et fentes palatines, des craniosténoses, des malformations cardiaques, rénales et uro-génitales (notamment hypospadias), des malformations des membres (notamment aplasie bilatérale du radius) et des syndromes polymalformatifs touchant diverses parties du corps.
L’exposition in utero au valproate peut également entraîner un déficit auditif ou une surdité due aux malformations de l’oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à la toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent une surdité ou un déficit auditif unilatéral et bilaté(e).
Les évolutions n’ont pas été rapportées pour tous les cas. Lorsque les évolutions sont rapportées, il n’y pas eu de rétablissement dans la majorité des cas.
L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle.
Troubles neuro-développementaux suite à une exposition in utero
Les études mettent en évidence que le valproate entraîne un risque accru des troubles neuro-développementaux chez les enfants exposés in utero. Le risque de troubles neuro- développementaux (y compris l’autisme) semble dose-dépendant lorsque le valproate est utilisé en monothérapie mais les données disponibles ne permettent pas de déterminer une dose excluant ce risque.
Lorsque le valproate est administré en polythérapie avec d’autres médicaments antiépileptiques pendant la grossesse, les risques de troubles neuro-développementaux chez l’enfant ont également été significativement augmentés par rapport à ceux de la population générale ou ceux nés de mères épileptiques non traitées.
La période à risque de ces effets est incertaine et la possibilité d’un risque pendant toute la grossesse ne peut être exclue.
Lorsque le valproate est administré en monothérapie, les études menées chez des enfants d’âge préscolaire exposés in utero au valproate montrent que jusqu’à 30 à 40 % d’entre eux présentent des retards de développement dans la petite enfance, tels que des retards dans l’acquisition de la parole et de la marche, des capacités intellectuelles diminuées, des capacités verbales (parole et compréhension) diminuées ainsi que des troubles de la mémoire.
Le quotient intellectuel (QI) mesuré chez des enfants d’âge scolaire (6 ans) exposés in utero au valproate est en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés à d’autres antiépileptiques. Bien que le rôle des facteurs confondants ne puisse être exclu, il est prouvé que cette diminution de QI observée chez les enfants exposés in utero est indépendante du QI maternel.
Les données sur l’évolution de ces troubles à long terme sont limitées.
Les données disponibles provenant d’une étude basée sur la population montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de présenter des troubles du spectre de l’autisme (environ 3 fois plus fréquent) et d’autisme infantile (environ 5 fois plus fréquent), par rapport à la population non exposée dans l’étude.
Des données disponibles provenant d’une autre étude basée sur la population montrent que les enfants exposés in utero au valproate ont un risque accru de développer le trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) (environ 1,5 fois plus fréquent), par rapport à la population non exposée dans l’étude.
Nouveau-né petit pour son âge gestationnel (PAG) suite à une exposition in utero
Certaines études épidémiologiques ont suggéré un risque plus élevé de naître avec un petit poidspour l’âge gestationnel (PAG défini comme un poids de naissance inférieur au 10e percentile ajusté pour l’âge gestationnel, stratifié par sexe) pour les enfants exposés au valproate in utero par rapport aux enfants non exposés ou exposés à la lamotrigine. Un PAG a été observé chez environ 11-15% des enfants exposés au valproate in utero, 8-9% des enfants exposés à la lamotrigine, et 5-10% des enfants non exposés.
Les données disponibles chez l’homme ne permettent pas de conclure à un potentiel effet dose-dépendant.
Femmes en âge de procréer
Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par DEPAKINE CHRONO 500 mg ne doit pas être utilisé sauf en cas d’inefficacité ou d’intolérance aux autres traitements. Si aucun autre traitement n’est possible, DEPAKINE CHRONO 500 mg ne peut être instauré qu’à condition de respecter le programme de prévention de la grossesse (voir rubrique ‘Mises en garde’, notamment :
qu’elles ne soient pas enceintes (test de grossesse plasmatique d’une sensibilité d’au moins 25 mUI/ml négatif à l’instauration du traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement) ;
qu’elles utilisent au moins une méthode de contraception efficace ;
et qu’elles soient informées des risques liés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse.
Chez ces femmes, le rapport bénéfice-risque doit être réévalué attentivement et à intervalles réguliers au cours du traitement (au moins annuellement).
Médicaments contenant des œstrogènes :
Les médicaments contenant des œstrogènes, y compris les contraceptifs hormonaux contenant des œstrogènes, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui pourrait entraîner une diminution de la concentration sérique du valproate et potentiellement une diminution de son efficacité (voir rubriques ‘Mises en garde’ et ‘Interactions’.
Si une grossesse est envisagée :
Chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être faits pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et cela, avant que la contraception soit arrêtée (voir rubrique ‘Mises en garde’.
Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
Une supplémentation en acide folique avant la grossesse et en début de grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. A titre d’information, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
Femmes enceintes
Le valproate utilisé dans le traitement de l’épilepsie est contre-indiqué pendant la grossesse, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée (voir rubriques ‘Contre-indications’ et ‘Mises en garde’.
En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives.
Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves voire fatales pour la mère et l’enfant à naître.
Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être maintenu pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte :
il est indispensable d’utiliser la dose minimale efficace,
il est recommandé de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée pourrait être préférable aux autres formulations afin d’éviter les pics plasmatiques (voir rubrique ‘Posologie et mode d’administration’.
Toutes les patientes dont la grossesse a été exposée au valproate ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et recevoir des conseils concernant la grossesse exposée :
Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations.
Avant l’accouchement
Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (Temps de Céphaline Activée : TCA) chez la mère avant l’accouchement.
Risque chez le nouveau-né
De très rares cas de syndrome hémorragique ont été rapportés chez les nouveau-nés de mères traitées par valproate pendant la grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution des autres facteurs de coagulation. Une afibrinogénémie a également été rapportée et peut être fatale. Toutefois, ce syndrome doit être distingué du déficit en facteurs de la vitamine K induit par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques. Un bilan d’hémostase normal chez la mère ne permet pas d’éliminer des anomalies de l’hémostase chez le nouveau-né. Par conséquent, à la naissance, un bilan comprenant une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène, les tests et les facteurs de coagulation sera pratiqué chez les nouveau-nés.
Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate au cours du troisième trimestre de leur grossesse.
Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant la grossesse.
Un syndrome de sevrage (en particulier agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, nervosité, hyperkinésie, troubles du tonus, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) peut survenir chez les nouveau-nés de mères traitées avec du valproate pendant le troisième trimestre de la grossesse.
Suivi post-natal/chez l’enfant
En cas d’exposition pendant la grossesse, un suivi rapproché du développement neurocomportemental de l’enfant est à instaurer et une prise en charge adaptée doit être mise en place au plus tôt en cas de nécessité.
Adolescents et hommes en âge de procréer :
Risque potentiel de troubles neuro-développementaux chez les enfants dont le père a été traité par valproate dans les 3 mois précédant la conception
Une étude observationnelle rétrospective conduite dans 3 pays nordiques suggère une augmentation du risque de troubles neuro-développementaux (TND) chez les enfants (de 0 à 11 ans) nés de père traité par valproate en monothérapie dans les 3 mois précédant la conception comparativement à ceux dont le père était traité par lamotrigine ou lévétiracétam en monothérapie, avec un Hazard Ratio (HR) ajusté de 1,50 (IC à 95 % : 1,09-2,07). Le risque cumulé ajusté de TND était compris entre 4,0 % et 5,6 % dans le groupe valproate contre 2,3 % à 3,2 % dans le groupe composite lamotrigine/ lévétiracétam. Le nombre de patients inclus dans l’étude n’était pas suffisant pour étudier les associations avec des sous-types spécifiques de TND.
Les limites de l’étude incluaient un facteur potentiel de confusion lié à l’indication et des différences dans la durée de suivi des groupes d’exposition. La durée moyenne de suivi des enfants du groupe valproate était comprise entre 5 et 9,2 ans contre 4,8 et 6,6 ans pour les enfants du groupe lamotrigine/ lévétiracétam. Un risque accru de TND chez les enfants de pères traités par valproate dans les 3 mois précédant la conception est possible, cependant le lien de causalité avec le valproate n’est pas confirmé. En outre, l’étude n’a pas évalué le risque de TND chez les enfants nés d’hommes arrêtant le valproate pendant plus de 3 mois avant la conception (c’est-à-dire permettant une nouvelle spermatogenèse sans exposition au valproate)..
Par mesure de précaution, le prescripteur doit informer les adolescents et hommes en âge de procréer de ce risque potentiel et discuter avec eux :
de la nécessité de mettre en place des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par valproate et au moins trois mois après l’arrêt de celui-ci, y compris pour leur partenaire (voir rubrique ‘Mises en garde’,
de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement par valproate et au moins trois mois après l’arrêt du valproate.
Le traitement par valproate chez les hommes et adolescents en âge de procréer doit être régulièrement réévalué par le prescripteur afin de déterminer si le valproate reste le traitement le plus approprié. Pour les patients de sexe masculin prévoyant de concevoir un enfant, des alternatives thérapeutiques doivent être envisagées et discutées avec les patients. Les situations individuelles doivent être évaluées dans chaque cas. Il est recommandé de demander conseil à un médecin spécialisé dans la prise en charge de l’épilepsie si nécessaire.
Une attestation d’information partagée doit être utilisée, dûment complétée et signée au moment de l’instauration du traitement par le médecin spécialiste et lors de chaque réévaluation annuelle du traitement par valproate par tout médecin et le patient (ou son représentant légal).
Allaitement
Le valproate est excrété dans le lait maternel à une concentration comprise entre 1 % et 10 % des niveaux sériques maternels. Des troubles hématologiques ont été observés chez des nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes sous traitement (voir rubrique ‘Effets indésirables’.
La décision d’interrompre l’allaitement ou de suspendre le traitement par DEPAKINE CHRONO 500 mg doit tenir compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Des cas d’aménorrhée, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez des femmes traitées avec du valproate (voir rubrique ‘Effets indésirables’.
Chez l’homme, l’administration du valproate peut également nuire à la fertilité (diminution de la mobilité des spermatozoïdes en particulier) (voir rubrique ‘Effets indésirables’. Dans quelques cas, ces troubles de la fertilité sont réversibles après au moins 3 mois d’arrêt du traitement. Dans un nombre limité de cas, il a été rapporté qu’une réduction importante de la posologie est susceptible d’améliorer la fertilité. Cependant, dans d’autres cas, la réversibilité de ces troubles de la fertilité masculine n’est pas connue.