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ABILIFY, 15 mg, 1 boîte 30 comprimés

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Comprimé :	p cp
Aripiprazole (DCI)	5 mg
ou	10 mg
ou	15 mg

Excipients (communs) : Noyau : lactose monohydraté, amidon de maïs, cellulose microcristalline, hydroxypropyl cellulose, stéarate de magnésium. Enrobage : indigotine (carmin d'indigo) E 132 (cp à 5 mg), oxyde ferrique rouge E 172 (cp à 10 mg) ou oxyde ferrique jaune E 172 (cp à 15 mg).

Excipient à effet notoire : lactose (67 mg/cp à 5 mg ; 62,18 mg/cp à 10 mg ; 57 mg/cp à 15 mg).

Comprimé orodispersible :	p cp
Aripiprazole (DCI)	10 mg
ou	15 mg

Excipients (communs) : Noyau : lactose (cf excipients à effet notoire), silicate de calcium, croscarmellose sodique, crospovidone, dioxyde de silicone, xylitol, cellulose microcristalline, aspartam E 951, acésulfame potassique, arôme vanille (vanilline et éthyle vanilline), acide tartrique, stéarate de magnésium. Enrobage : oxyde ferrique rouge E 172 (cp à 10 mg) ou oxyde ferrique jaune E 172 (cp à 15 mg).

Excipients à effet notoire : lactose (0,075 mg/cp à 10 mg ; 0,1125 mg/cp à 15 mg) ; aspartam E 951 (2 mg/cp à 10 mg ; 3 mg/cp à 15 mg).

Solution buvable :	p ml
Aripiprazole (DCI)	1 mg

Excipients : édétate de sodium, fructose, glycérine, acide lactique, parahydroxybenzoate de méthyle E 218, propylène glycol, parahydroxybenzoate de propyle E 216, hydroxyde de sodium, glucose, eau purifiée, arôme orange naturel avec d'autres arômes naturels.

Excipients à effet notoire : fructose (200 mg/ml), glucose (400 mg/ml), parahydroxybenzoate de méthyle E 218 (1,8 mg/ml), parahydroxybenzoate de propyle E 216 (0,2 mg/ml).

Solution injectable :	p ml^*
Aripiprazole (DCI)	7,5 mg

Excipients : sulfobutyléther-bêta-cyclodextrine, acide tartrique, hydroxyde de sodium, eau ppi.

^*Soit 9,75 mg d'aripiprazole/flacon.

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à 5 mg (rectangulaire ; gravé « A-007 » et « 5 » sur un côté ; bleu) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées en doses unitaires.
Comprimé à 10 mg (rectangulaire ; gravé « A-008 » et « 10 » sur un côté ; rose) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées en doses unitaires.
Comprimé à 15 mg (rond ; gravé « A-009 » et « 15 » sur un côté ; jaune) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées en doses unitaires.
Comprimé orodispersible à 10 mg (rond ; gravé « A » au-dessus de « 640 » sur un côté et « 10 » sur l'autre ; rose) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées en doses unitaires.
Comprimé orodispersible à 15 mg (rond ; gravé « A » au-dessus de « 641 » sur un côté et « 15 » sur l'autre ; jaune) : Boîte de 28, sous plaquettes thermoformées, prédécoupées en doses unitaires.
Solution buvable à 1 mg/ml (limpide ; incolore à jaune clair) : Flacon de 150 ml fermé par un bouchon ^* à fermeture de sécurité enfant + système doseur gradué ^* + bouchon doseur gradué ^*, boîte unitaire.

DONNÉES CLINIQUES

Indications Thérapeutiques

- formes orales :

Traitement de la schizophrénie chez les adultes et les adolescents âgés de 15 ans ou plus.
Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I et prévention de récidives d'épisodes maniaques chez l'adulte ayant présenté des épisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ont répondu à un traitement par aripiprazole (cf Pharmacodynamie).
Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus pour une durée allant jusqu'à 12 semaines (cf Pharmacodynamie).

- solution injectable :: La solution injectable est indiqué pour contrôler rapidement l'agitation et les troubles du comportement chez les patients adultes schizophrènes ou présentant un épisode maniaque dans le cadre d'un trouble bipolaire de type I, lorsque le traitement par voie orale n'est pas adapté.; Le traitement par aripiprazole solution injectable doit être arrêté et remplacé par la forme administrée par voie orale dès que l'état clinique du patient le permet.

Posologie et mode d’administration

Posologie :

Les formes orales :

Adultes :

Schizophrénie :: La posologie initiale recommandée est de 10 ou 15 mg/jour (soit 10 ou 15 ml de solution/jour) avec une posologie d'entretien de 15 mg/jour, en une seule prise, pendant ou en dehors des repas.; Elle est efficace dans un intervalle de doses allant de 10 à 30 mg/jour (soit de 10 à 30 ml de solution/jour).

Une augmentation de l'efficacité pour des doses supérieures à la dose quotidienne recommandée de 15 mg n'a pas été démontrée, toutefois certains patients peuvent bénéficier d'une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I :: La posologie initiale recommandée est de 15 mg (soit 15 ml de solution/jour) une fois par jour pendant ou en dehors des repas, en monothérapie ou en association ( cf Pharmacodynamie). Certains patients peuvent recevoir une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention des récidives des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I :: Pour la prévention des récidives d'épisodes maniaques chez des patients traités par l'aripiprazole en monothérapie ou en association, le traitement sera maintenu à la même dose. La posologie quotidienne peut être adaptée ; une réduction de dose pourra être considérée en fonction de l'état clinique du patient.

Population pédiatrique :

Schizophrénie chez l'adolescent âgé de 15 ans ou plus :: La dose recommandée est de 10 mg/jour administrés lors d'un schéma en une fois par jour pendant ou en dehors des repas.; Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant la solution buvable 1 mg/ml) pendant deux jours, titrée à 5 mg pendant deux jours supplémentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de 10 mg. Selon les cas, les augmentations posologiques suivantes sont administrées par tranches de 5 mg, sans dépasser la posologie quotidienne maximale de 30 mg ( cf Pharmacodynamie).; Elle est efficace entre 10 et 30 mg/jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée, même si chaque patient peut avoir un bénéfice à une dose plus élevée.; L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients schizophrènes de moins de 15 ans car les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité sont insuffisantes ( cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).

Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans ou plus :: La dose recommandée est de 10 mg/jour administrés en une seule prise pendant ou en dehors des repas. Le traitement s'initie à la dose de 2 mg (en utilisant La solution buvable 1 mg/ml) pendant 2 jours, titrée à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires afin d'atteindre la posologie quotidienne recommandée de 10 mg.; La durée du traitement doit être aussi courte que nécessaire afin de contrôler les symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue à des doses supérieures à la dose quotidienne de 10 mg n'a pas été démontrée et une dose quotidienne de 30 mg a été associée à une augmentation substantielle de l'incidence des effets indésirables significatifs incluant les symptômes extrapyramidaux (SEP), la fatigue et la prise de poids ( cf Effets indésirables). Par conséquent, des doses supérieures à 10 mg/jour doivent être utilisées pour des cas exceptionnels et associées à une surveillance clinique étroite ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables, Pharmacodynamie).; Les patients plus jeunes présentent un risque plus élevé de développer des événements indésirables associés à l'aripiprazole. Par conséquent, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les patients de moins de 13 ans ( cf Effets indésirables, Pharmacodynamie).

Irritabilité associée à un trouble autistique :: La sécurité et l'efficacité chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique Pharmacodynamie mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette :: La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique Pharmacodynamie mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Patients âgés :: L'efficacité d'aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires de type I chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Solution injectable :

Adultes :: La dose initiale recommandée en solution injectable est de 9,75 mg (1,3 ml), administrée en une seule injection intramusculaire. La fourchette de dose efficace de la forme solution injectable est de 5,25 à 15 mg en une seule injection. Une dose plus faible de 5,25 mg (0,7 ml) peut être administrée en fonction de l'état clinique du patient et des médicaments déjà administrés en traitement d'entretien ou en traitement aigu ( cf Interactions). Une seconde injection peut être administrée 2 heures après la première en fonction de l'état clinique du patient. Il ne faut pas administrer plus de trois injections d'aripiprazole par 24 heures.; La dose quotidienne maximale d'aripiprazole est de 30 mg (incluant toutes les formes galéniques de ce médicament).; Pour plus d'informations sur la poursuite du traitement par l'aripiprazole par voie orale, cf formes comprimé et comprimé orodispersible ou solution buvable.

Population pédiatrique :: La sécurité et l'efficacité d'aripiprazole en forme de solution injectable chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés :: L'efficacité de la forme solution injectable chez les patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été établie. En raison d'une sensibilité plus grande de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des raisons cliniques le justifient ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Les formes orales et solution injectable :

Insuffisance hépatique :: Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. L'administration doit se faire avec prudence chez ces patients. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg peut être utilisée avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère ( cf Pharmacocinétique).

Insuffisance rénale :: Aucune adaptation posologique n'est requise chez les patients atteints d'une insuffisance rénale.

Sexe :: Aucune adaptation posologique n'est requise chez la femme par rapport à l'homme ( cf Pharmacocinétique).

Fumeurs :: Aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs compte tenu du métabolisme de l'aripiprazole ( cf Interactions).

Ajustements posologiques liés aux interactions :: Lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être réduite. Lorsque l'inhibiteur du CYP3A4 ou CYP2D6 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être augmentée ( cf Interactions).; Lors de l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 avec l'aripiprazole, la dose d'aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l'inducteur du CYP3A4 est arrêté, la dose d'aripiprazole doit alors être ramenée à la posologie recommandée ( cf Interactions).

Mode d'administration :

Formes orales :

Voie orale.

Les comprimés orodispersibles ou la solution buvable peuvent être utilisés comme une alternative aux comprimés chez les patients ayant des difficultés à avaler les comprimés (cf Pharmacocinétique).

Le comprimé orodispersible doit être placé dans la bouche, sur la langue, où il sera rapidement dissous dans la salive. Il peut être pris avec ou sans liquide. Une fois dans la bouche, il est difficile de retirer intact le comprimé orodispersible. Le comprimé orodispersible étant friable, il doit être administré immédiatement après ouverture de la plaquette. Vous pouvez également dissoudre le comprimé dans l'eau et boire la suspension.

Solution injectable :

Voie intramusculaire.

Pour augmenter l'absorption et réduire la variabilité, il est recommandé de pratiquer l'injection dans le muscle deltoïde ou de faire une injection intramusculaire profonde dans le grand fessier, en évitant les régions adipeuses.

La forme solution injectable ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée. La solution injectable est prêt à l'emploi et est destiné seulement à une utilisation de courte durée (cf Pharmacodynamie).

Contre-indications

Hypersensibilité à la/aux substance(s) active(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les formes orales et solution injectable :

Lors d'un traitement antipsychotique, l'amélioration de l'état clinique du patient peut nécessiter plusieurs jours, voire plusieurs semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute cette période.

Suicidalité :: La survenue d'un comportement suicidaire est inhérente aux psychoses et aux troubles de l'humeur, et dans certains cas a été rapportée rapidement après l'initiation ou le changement du traitement antipsychotique, y compris avec un traitement par aripiprazole ( cf Effets indésirables). Une surveillance rapprochée des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique. Les résultats d'une étude épidémiologique ont suggéré qu'il n'y avait pas d'augmentation de risque de comportements suicidaires avec l'aripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients adultes présentant une schizophrénie ou un trouble bipolaire.; Les données pédiatriques sont insuffisantes pour évaluer ce risque chez les patients plus jeunes (âgés de moins de 18 ans), mais il a été mis en évidence que le risque de suicide persistait au-delà des 4 premières semaines de traitement par les antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole.

Troubles cardiovasculaires :: L'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire connue (antécédent d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque ischémique, insuffisance cardiaque, ou troubles de la conduction), une maladie cérébrovasculaire, toute pathologie pouvant favoriser une hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement par des médicaments antihypertenseurs) ou une hypertension artérielle accélérée ou maligne. Des cas d'événements thromboemboliques (ETEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Comme les patients traités par antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque d'ETEV, tous les facteurs de risque possibles d'ETEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises.

Allongement de l'intervalle QT :: Dans les études cliniques sur le traitement évaluant l'aripiprazole par voie orale, l'incidence de l'allongement du QT était comparable au placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des antécédents familiaux d'allongement du QT ( cf Effets indésirables).

Dyskinésie tardive :: Dans les études cliniques de durée inférieure ou égale à un an, menées préalablement à la mise sur le marché, les cas rapportés de dyskinésie survenue au cours du traitement par l'aripiprazole ont été peu fréquents. En cas d'apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par aripiprazole, la réduction de la dose, voire l'arrêt du traitement, doivent être envisagés ( cf Effets indésirables). Ces symptômes peuvent provisoirement s'aggraver ou même survenir après l'arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux :: Dans les études cliniques en pédiatrie avec l'aripiprazole, des symptômes tels qu'une akathisie et qu'un parkinsonisme ont été observés. Si d'autres signes et symptômes extrapyramidaux apparaissent chez un patient traité par aripiprazole, une diminution de la posologie et une surveillance clinique étroite doivent être envisagées.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) :: Le SMN est un syndrome potentiellement mortel associé aux traitements antipsychotiques. Dans les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, de rares cas de SMN ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Les signes cliniques du SMN sont l'hyperthermie, la rigidité musculaire, l'altération des facultés mentales et des signes d'instabilité neurovégétative (instabilité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s'ajouter des signes tels que élévation des CPK, myoglobinurie (rhabdomyolyse) et insuffisance rénale aiguë. Cependant, une élévation des CPK et une rhabdomyolyse, pas nécessairement liées au SMN, ont également été rapportées. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d'autres signes de SMN, toutes les substances actives antipsychotiques y compris l'aripiprazole doivent être arrêtées.

Convulsions :: Dans les études cliniques menées préalablement à la mise sur le marché, des cas peu fréquents de convulsions ont été rapportés au cours du traitement par l'aripiprazole. Par conséquent, l'aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou présentant une pathologie comportant des convulsions associées ( cf Effets indésirables).

Patients âgés présentant un état psychotique associé à une démence :

Augmentation de la mortalité : dans trois études cliniques aripiprazole contrôlées versus placebo (n = 938 ; âge moyen : 82,4 ans ; intervalle : 56-99 ans), chez des patients âgés présentant un état psychotique associé à une maladie d'Alzheimer, les patients traités par aripiprazole ont eu un risque de mortalité plus élevé comparativement au placebo. L'incidence des décès dans le groupe des patients traités par aripiprazole a été de 3,5 % comparé à 1,7 % dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart de ces décès semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite) soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie) : cf Effets indésirables.
Effets indésirables cérébrovasculaires :
Dans ces mêmes études cliniques, des effets indésirables cérébrovasculaires (par exemple : accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), dont certains d'évolution fatale, ont été rapportés chez ces patients (âge moyen : 84 ans ; intervalle : 78-88 ans). Dans ces études, les effets indésirables cérébrovasculaires ont été rapportés chez 1,3 % des patients traités par aripiprazole comparativement à 0,6 % des patients traités par placebo. Cette différence n'était pas statistiquement significative. Néanmoins, dans l'étude à dose fixe, un effet dose-dépendant significatif a été observé dans la survenue des effets indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par aripiprazole (cf Effets indésirables).
L'aripiprazole n'est pas indiqué dans le traitement des états psychotiques associés à une démence.

Hyperglycémie et diabète :: Des cas d'hyperglycémie, parfois graves et associés à une acidocétose ou un coma, avec une issue fatale pour certains cas, ont été rapportés chez les patients traités par les médicaments antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole. L'obésité et les antécédents familiaux de diabète sont des facteurs de risque pouvant favoriser les complications. Dans les études cliniques menées avec aripiprazole, il n'a pas été observé de différence significative entre les groupes aripiprazole et placebo, concernant l'incidence d'effets indésirables liés à une hyperglycémie (dont le diabète), ou concernant des valeurs anormales de la glycémie. Les données nécessaires à une estimation précise du risque de survenue d'effets indésirables liés à une hyperglycémie chez les patients traités par aripiprazole et par tout autre antipsychotique atypique, permettant une comparaison directe, ne sont pas disponibles. Les signes et symptômes d'hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et fatigue) doivent être recherchés chez les patients traités par antipsychotiques atypiques, y compris l'aripiprazole. Une surveillance régulière est recommandée afin de détecter toute anomalie de la glycémie chez les patients diabétiques ou ayant des facteurs de risque pouvant favoriser le développement d'un diabète ( cf Effets indésirables).

Hypersensibilité :: Comme avec d'autres médicaments, des réactions d'hypersensibilité à type de symptômes allergiques peuvent survenir avec l'aripiprazole ( cf Effets indésirables).

Prise de poids :: La prise de poids est souvent observée chez les patients schizophrènes et les patients bipolaires ayant des épisodes maniaques en raison de comorbidités, de l'utilisation d'antipsychotiques connus pour entraîner des prises de poids et d'une mauvaise hygiène de vie, pouvant conduire à des complications graves. La prise de poids a été rapportée chez les patients traités par l'aripiprazole après sa commercialisation. Lorsqu'une prise de poids a été observée, il s'agissait généralement de patients qui présentaient des facteurs de risque significatifs tels qu'un antécédent de diabète, un trouble thyroïdien ou un adénome hypophysaire. Dans les études cliniques, l'aripiprazole n'a pas entraîné de prise de poids cliniquement significative chez l'adulte ( cf Pharmacodynamie). Dans des études cliniques chez des patients adolescents bipolaires au décours d'un épisode maniaque, une prise de poids a été associée à l'utilisation d'aripiprazole après 4 semaines de traitement. La prise de poids doit être surveillée chez les patients adolescents bipolaires lors d'épisodes maniaques. Si la prise de poids est cliniquement significative, une diminution de la posologie doit être envisagée ( cf Effets indésirables).

Dysphagie :: Des troubles du transit œsophagien et des inhalations du contenu gastrique ont été associés à l'utilisation de traitements antipsychotiques, y compris l'aripiprazole. L'aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie de déglutition.

Jeu pathologique :: Des cas de jeux pathologiques ont été rapportés chez des patients traités par aripiprazole après sa commercialisation, que ces patients aient ou non des antécédents de jeux pathologiques. Les patients ayant des antécédents de jeux pathologiques peuvent présenter un risque plus élevé et doivent être étroitement surveillés ( cf Effets indésirables).

Patient présentant un TDAH associé :: Malgré la fréquence élevée des troubles bipolaires de type I associés à un TDAH, les données cliniques de sécurité sont très limitées concernant l'utilisation concomitante d'aripiprazole et de psychostimulants ; ainsi, une extrême prudence doit être exercée lorsque ces médicaments sont coadministrés.

Les comprimé et comprimé orodispersible :: Lactose : le comprimé et comprimé orodispersible contient du lactose. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

Le comprimé orodispersible :: Phénylcétonurie : les comprimés orodispersibles contiennent de l'aspartame, qui se métabolise en phénylalanine, pouvant être nocif chez les personnes présentant une phénylcétonurie.

La solution buvable :

Intolérance :: La solution buvable contient du glucose. Les patients atteints de rares problèmes héréditaires d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre la solution buvable.; La solution buvable contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle qui peuvent entraîner des réactions allergiques (pouvant être retardées).

La solution injectable :: L'efficacité de la solution injectable n'a pas été établie chez les patients agités ou présentant des troubles du comportement associés à des états autres que la schizophrénie et les épisodes maniaques des troubles bipolaires de type I.; Une administration simultanée d'antipsychotiques injectables et d'une benzodiazépine parentérale peut être associée à une sédation excessive et une dépression cardiorespiratoire. Si un traitement par une benzodiazépine parentérale s'avère nécessaire en plus de l'aripiprazole solution injectable, les patients devront être étroitement surveillés afin de dépister une sédation excessive et une hypotension orthostatique ( cf Interactions).; Les patients recevant la forme solution injectable doivent faire l'objet d'une surveillance vis-à-vis de l'apparition d'une hypotension orthostatique. La pression artérielle, le pouls, la fréquence respiratoire et le niveau de conscience doivent être surveillés régulièrement.; La tolérance et l'efficacité de la solution injectable n'ont pas été étudiées chez les patients alcoolodépendants ou pharmacodépendants (que ce soient des médicaments prescrits ou illicites).

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée avec la forme solution injectable. Les données ci-dessous sont issues d'études sur l'aripiprazole oral.
Du fait de son activité antagoniste des récepteurs α ₁-adrénergiques, l'aripiprazole peut augmenter l'effet de certains antihypertenseurs.
Compte tenu des principaux effets de l'aripiprazole sur le système nerveux central, la prudence est recommandée lors de l'association avec l'alcool ou d'autres médicaments à action centrale ayant des effets indésirables qui se surajoutent à ceux de l'aripiprazole, tels que la sédation ( cf Effets indésirables).
La prudence s'impose en cas d'administration concomitante de l'aripiprazole avec des médicaments connus pour entraîner un allongement du QT ou un déséquilibre électrolytique.

Interactions potentielles ayant un effet sur l'aripiprazole :

La famotidine, antihistaminique H2 inhibiteur de la sécrétion d'acide gastrique, réduit le taux d'absorption de l'aripiprazole, mais cet effet n'est pas considéré comme cliniquement significatif.

L'aripiprazole est métabolisé par de multiples voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 mais pas les enzymes CYP1A. Par conséquent, aucune adaptation posologique n'est requise chez les fumeurs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6 :: Dans une étude clinique sur l'aripiprazole par voie orale chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l'ASC de l'aripiprazole de 107 %, alors que la Cmax était inchangée. L'ASC et la Cmax du métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, ont été diminuées respectivement de 32 % et 47 %. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec la quinidine. D'autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose s'appliquent.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4 :: Dans une étude clinique sur l'aripiprazole par voie orale chez des volontaires sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (le kétoconazole) a augmenté l'ASC et la Cmax de l'aripiprazole respectivement de 63 % et 37 %. L'ASC et la Cmax du déhydro-aripiprazole ont été augmentées respectivement de 77 % et 43 %. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut conduire à des concentrations plasmatiques plus élevées d'aripiprazole, comparativement aux métaboliseurs rapides du CYP2D6.; L'administration concomitante de kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l'aripiprazole n'est envisagée que si les bénéfices escomptés sont supérieurs aux risques encourus. La dose prescrite d'aripiprazole doit être réduite de moitié environ lors de l'administration concomitante d'aripiprazole avec le kétoconazole. D'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l'itraconazole et les antiprotéases, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes réductions de dose sont recommandées.; A l'arrêt du traitement de l'inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie utilisée avant l'initiation du traitement concomitant.; Lors de l'utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple, le diltiazem ou l'escitalopram) ou du CYP2D6 avec l'aripiprazole, des augmentations modérées des concentrations de l'aripiprazole peuvent être attendues.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4 :: Lors de l'administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC de l'aripiprazole sont diminuées respectivement de 68 % et 73 %, comparativement à l'aripiprazole (30 mg) administré seul. De la même façon, les moyennes géométriques de la Cmax et de l'ASC du déhydro-aripiprazole sont diminuées respectivement de 69 % et 71 % lors de l'administration concomitante avec la carbamazépine, comparativement à l'aripiprazole administré seul.; La dose d'aripiprazole doit être multipliée par deux lorsque l'aripiprazole est coadministré avec la carbamazépine. D'autres inducteurs puissants du CYP3A4, tels que rifampicine, rifabutine, phénytoïne, phénobarbital, primidone, efavirenz, névirapine et le millepertuis, sont susceptibles d'avoir des effets similaires, et par conséquent, les mêmes augmentations de dose sont recommandées. A l'arrêt du traitement de l'inducteur puissant du CYP3A4, la dose d'aripiprazole doit être ramenée à la posologie recommandée.

Valproate et lithium :: Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations d'aripiprazole lorsque le valproate ou le lithium était administré de manière concomitante à l'aripiprazole.

Syndrome sérotoninergique :: Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients traités par l'aripiprazole et des signes et des symptômes pouvant être liés à un syndrome sérotoninergique peuvent survenir, notamment en cas d'administration concomitante avec des médicaments sérotoninergiques tels que les ISRS/INSRS ou des médicaments connus pour augmenter les concentrations de l'aripiprazole ( cf Effets indésirables).

La forme solution injectable :: L'administration de lorazépam solution injectable de manière concomitante à ce médicament injectable n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole solution injectable. Toutefois, dans une étude à dose unique avec l'aripiprazole (15 mg) et le lorazépam (2 mg), administrés de manière concomitante par voie intramusculaire chez des sujets sains, l'intensité de la somnolence observée lors de l'association a été augmentée par rapport à celle observée avec l'aripiprazole seul.

Effets potentiels de l'aripiprazole sur les autres médicaments :

Dans les études cliniques, des doses orales d'aripiprazole allant de 10 à 30 mg/jour n'ont pas eu d'effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextrométhorphane/3-méthoxymorphinane), du CYP2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (dextrométhorphane). De plus, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n'ont pas démontré de potentiel d'altération du métabolisme dépendant du CYP1A2 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que l'aripiprazole soit à l'origine d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant ces enzymes.

Il n'a pas été observé de variation cliniquement significative des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine lorsque l'aripiprazole était administré de manière concomitante au valproate, au lithium ou à la lamotrigine.

La forme solution injectable :: L'administration de la solution injectable de manière concomitante au lorazépam solution injectable n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique du lorazépam solution injectable. Toutefois, dans une étude à dose unique avec l'aripiprazole (15 mg) et le lorazépam (2 mg), administrés de manière concomitante par voie intramusculaire chez des sujets sains, l'hypotension orthostatique observée lors de l'association a été augmentée par rapport à celle observée avec le lorazépam seul.

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse :

Aucune étude contrôlée spécifique n'a été réalisée avec l'aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont été rapportées ; cependant, une relation de causalité avec l'aripiprazole n'a pas pu être établie. Les études chez l'animal n'ont pas pu exclure une toxicité potentielle sur le développement (cf Sécurité préclinique). Les patientes doivent être averties de la nécessité d'informer leur médecin de toute grossesse ou désir de grossesse au cours du traitement par l'aripiprazole. En raison d'informations insuffisantes sur la tolérance dans l'espèce humaine et des interrogations suscitées par les études de reproduction chez l'animal, le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf si le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (dont aripiprazole) pendant le troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables incluant des symptômes extrapyramidaux et/ou des symptômes de sevrage, pouvant varier en terme de sévérité et de durée après l'accouchement. Les réactions suivantes ont été rapportées : agitation, hypertonie, hypotonie, tremblements, somnolence, détresse respiratoire, trouble de l'alimentation. En conséquence, les nouveau-nés doivent être étroitement surveillés.

Allaitement :

L'aripiprazole est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit donc être déconseillé aux patientes en cours de traitement par l'aripiprazole.

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme avec d'autres antipsychotiques, les patients doivent être mis en garde quant à l'utilisation de machines, y compris la conduite de véhicules à moteur, et ce, jusqu'à ce qu'ils soient raisonnablement certains que l'aripiprazole ne les affecte pas défavorablement. Certains patients pédiatriques atteints de troubles bipolaires de type I présentent une incidence plus élevée de somnolence et de fatigue ( cf Effets indésirables).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité :

Formes orales :: Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant les études cliniques contrôlées versus placebo sont akathisie et nausées, chacun apparaissant chez plus de 3 % des patients traités avec l'aripiprazole par voie orale.

Forme solution injectable :: Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés durant les études cliniques contrôlées versus placebo sont nausées, étourdissement et somnolence, chacun apparaissant chez plus de 3 % des patients traités avec l'aripiprazole solution injectable.

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau :

Forme solution injectable :: Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment (≥ 1/100) que sous placebo ou ont été identifiés comme des effets indésirables pouvant être cliniquement significatifs dans les études cliniques avec l'aripiprazole ( cf Pharmacodynamie).

Aripiprazole toutes formes :

Tous les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organe et fréquence : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). A l'intérieur de chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

La fréquence des effets indésirables rapportés pendant une utilisation après commercialisation ne peut pas être déterminée puisqu'ils sont dérivés de rapports spontanés. En conséquence, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée d'« indéterminée ».

Fréquence	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquence indéterminée	Leucopénie, neutropénie, thrombopénie
Affections du système immunitaire
Fréquence indéterminée	Réaction allergique (par exemple réaction anaphylactique, œdème de Quincke comprenant gonflement de la langue, œdème de la langue, œdème de la face, prurit ou urticaire)
Affections endocriniennes
Peu fréquent	Hyperprolactinémie
Fréquence indéterminée	Coma diabétique hyperosmolaire, acidocétose diabétique, hyperglycémie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent	Diabète
Peu fréquent	Hyperglycémie
Fréquence indéterminée	Hyponatrémie, anorexie, perte de poids, prise de poids
Affections psychiatriques
Fréquent	Insomnie, anxiété, impatiences
Peu fréquent	Dépression, hypersexualité
Fréquence indéterminée	Tentative de suicide, idées suicidaires, suicide accompli (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), jeu pathologique, agressivité, agitation, nervosité
Affections du système nerveux
Fréquent	Akathisie, trouble extrapyramidal, tremblement, céphalée, sédation, somnolence, sensation vertigineuse
Peu fréquent	Dyskinésie tardive, dystonie
Fréquence indéterminée	Syndrome malin des neuroleptiques (SMN), état de grand mal épileptique, syndrome sérotoninergique, trouble du langage
Affections oculaires
Fréquent	Vision trouble
Peu fréquent	Diplopie
Affections cardiaques
Peu fréquent	Tachycardie
Fréquence indéterminée	Mort subite inexpliquée, torsades de pointes, QT allongé, arythmies ventriculaires, arrêt cardiaque, bradycardie
Affections vasculaires
Peu fréquent	Pression diastolique augmentée (solution injectable), hypotension orthostatique
Fréquence indéterminée	Thromboembolie veineuse (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde), hypertension, syncope
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent	Hoquet
Fréquence indéterminée	Pneumonie de déglutition, laryngospasme, spasme oropharyngé
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Constipation, dyspepsie, nausées, ptyalisme, vomissement
Peu fréquent	Bouche sèche (solution injectable)
Fréquence indéterminée	Pancréatite, dysphagie, diarrhée, gêne abdominale, gêne de l'estomac
Affections hépatobiliaires
Fréquence indéterminée	Insuffisance hépatique, hépatite, ictère, augmentation de l'alanine aminotransférase (ALAT), augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation de la gamma glutamyl transférase (GGT), augmentation des phosphatases alcalines
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquence indéterminée	Rash, réaction de photosensibilité, alopécie, hyperhidrose
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquence indéterminée	Rhabdomyolyse, myalgie, raideur
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence indéterminée	Incontinence urinaire, rétention urinaire
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Fréquence indéterminée	Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement)
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence indéterminée	Priapisme
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent	Fatigue
Fréquence indéterminée	Trouble de la thermorégulation (par exemple hypothermie, fièvre), douleur thoracique, œdème périphérique
Investigations
Fréquence indéterminée	Glycémie augmentée, hémoglobine glycosylée augmentée, fluctuation du glucose sanguin, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

Description des effets indésirables sélectionnés :

Symptômes extrapyramidaux :

Schizophrénie :: Dans une étude clinique contrôlée long terme de 52 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux, comprenant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie, a été globalement plus faible chez les patients traités par l'aripiprazole (25,8 %) comparativement aux patients traités par l'halopéridol (57,3 %). Dans une étude clinique long terme de 26 semaines contrôlée versus placebo, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 19 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 13,1 % chez les patients traités par le placebo. Dans une autre étude clinique contrôlée long terme de 26 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 14,8 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15,1 % chez les patients traités par l'olanzapine.

Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I :: Dans une étude clinique contrôlée de 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 23,5 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 53,3 % chez les patients traités par l'halopéridol. Dans une autre étude clinique à 12 semaines, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 26,6 % chez les patients traités par l'aripiprazole et 17,6 % chez les patients traités par le lithium. Dans l'étude clinique contrôlée versus placebo long terme de 26 semaines de phase de maintenance, l'incidence des symptômes extrapyramidaux était de 18,2 % chez les patients traités par l'aripiprazole et de 15,7 % chez les patients traités par le placebo.

Akathisie :: Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, l'incidence d'akathisie chez les patients bipolaires était de 12,1 % avec l'aripiprazole et de 3,2 % avec le placebo. Chez les patients schizophrènes, l'incidence d'akathisie était de 6,2 % avec l'aripiprazole et de 3,0 % avec le placebo.

Dystonie :

Effet de classe :: Des symptômes de dystonie, contractions anormales prolongées d'un groupe musculaire, ont été rapportés chez des patients prédisposés durant les premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques incluent : spasme des muscles de la nuque, progressant parfois vers une oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et/ou une protrusion de la langue. Alors que ces symptômes peuvent survenir à faibles doses, ils ont été rapportés plus fréquemment et avec une plus grande sévérité avec des antipsychotiques de première génération, de forte puissance, et à plus fortes doses. Un risque élevé de dystonie aiguë a été observé dans des groupes d'hommes et de jeunes.

Prolactine :: Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation, une augmentation et une diminution du taux de prolactine sérique ont été toutes deux observées par rapport à la valeur initiale après traitement avec l'aripiprazole ( cf Pharmacodynamie).

Investigations :: Parmi les patients ayant présenté des variations des paramètres biologiques standards et lipidiques pouvant être cliniquement significatives ( cf Pharmacodynamie), il n'a pas été observé de différence importante de leur état clinique entre le groupe aripiprazole et le groupe placebo. Des élévations des CPK (créatine-phosphokinase), généralement transitoires et asymptomatiques, ont été observées chez 3,5 % des patients traités par l'aripiprazole et chez 2,0 % des patients traités par le placebo.

Population pédiatrique :

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus :: Dans un essai clinique à court terme contre placebo mené chez 302 adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans), la fréquence et la nature des effets indésirables étaient similaires à celles des adultes, à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents sous aripiprazole oral que chez les adultes sous aripiprazole oral (et plus fréquemment que sous placebo) : somnolence/sédation et trouble extrapyramidal ont été très fréquents (≥ 1/10), sécheresse de la bouche, augmentation de l'appétit et hypotension orthostatique ont été fréquemment rapportés (≥ 1/100, < 1/10).; Le profil de tolérance lors d'un essai d'extension, en ouvert, sur 26 semaines, était similaire à celui observé lors de l'essai à court terme contre placebo.; Le profil de tolérance d'un essai contrôlé en double aveugle contre placebo était également similaire à l'exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment que chez les patients pédiatriques sous placebo : perte de poids, augmentation de l'insulinémie, arythmie et leucopénie ont été rapportées fréquemment (≥ 1/100, < 1/10).; L'analyse poolée d'une population d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, exposée au produit sur des périodes allant jusqu'à 2 ans, révèle une incidence de prolactine plasmatique basse chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml) de 29,5 % et 48,3 %, respectivement. Au sein d'une population d'adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, exposée à une posologie allant de 5 mg à 30 mg d'aripiprazole pendant une période allant jusqu'à 72 mois, l'incidence d'une prolactine sérique basse chez les filles (< 3 ng/ml) et chez les garçons (< 2 ng/ml) était respectivement de 25,6 % et 45,0 %.; Lors de deux essais à long terme chez des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie et des patients bipolaires traités avec l'aripiprazole, l'incidence de la basse prolactinémie chez les femmes (< 3 ng/ml) et chez les hommes (< 2 ng/ml) était de 37,0 % et de 59,4 %, respectivement.

Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'adolescent âgé de 13 ans et plus :: La fréquence et la nature des effets indésirables chez les adolescents atteints de troubles bipolaires de type I étaient similaires à celles observées chez les adultes, à l'exception des réactions suivantes : très fréquemment (≥ 1/10) somnolence (23,0 %), troubles extrapyramidaux (18,4 %), akathisie (16,0 %) et fatigue (11,8 %) ; fréquemment (≥ 1/100, < 1/10) douleur abdominale supérieure, augmentation de la fréquence cardiaque, prise de poids, augmentation de l'appétit, contractions musculaires et dyskinésie.; Les effets indésirables suivants avaient une relation effet-dose possible : troubles extrapyramidaux (l'incidence était de 9,1 % à une posologie de 10 mg, 28,8 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo) ; et akathisie (l'incidence était de 12,1 % à une posologie de 10 mg, 20,3 % à une posologie de 30 mg et 1,7 % pour le placebo).; Les variations moyennes de poids chez l'adolescent présentant des troubles bipolaires de type I après 12 et 30 semaines de traitement étaient respectivement de 2,4 kg et 5,8 kg avec l'aripiprazole et de 0,2 kg et 2,3 kg avec le placebo.; Dans la population pédiatrique, une somnolence et une fatigue ont été observées plus fréquemment chez les patients atteints de troubles bipolaires par rapport à ceux atteints de schizophrénie.; Dans la population pédiatrique atteinte de troubles bipolaires (patients âgés de 10 à 17 ans), exposée au produit sur des périodes allant jusqu'à 30 semaines, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine était de 28 % chez les filles (< 3 ng/ml) et de 53,3 % chez les garçons (< 2 ng/ml).

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament .

Surdosage

Signes et symptômes :: Dans les études cliniques et après la commercialisation, les surdosages aigus, accidentels ou intentionnels, avec l'aripiprazole seul à des doses allant jusqu'à 1260 mg, ont été rapportés chez les patients adultes, sans issue fatale. Les signes et symptômes potentiellement importants qui ont été observés comprenaient une léthargie, une augmentation de la pression artérielle, une somnolence, une tachycardie, des nausées et vomissements et la diarrhée. De plus, des cas de surdosage accidentels avec l'aripiprazole seul (à des doses allant jusqu'à 195 mg) ont été rapportés chez des enfants, sans issue fatale. Les signes et symptômes cliniques potentiellement graves qui ont été rapportés comprenaient la somnolence, une perte de connaissance transitoire et des symptômes extrapyramidaux.

Prise en charge du surdosage :: La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, par le maintien de la fonction respiratoire, d'une oxygénation et d'une ventilation, et par la prise en charge des symptômes. La possibilité d'une intoxication polymédicamenteuse doit être envisagée. Par conséquent, une surveillance cardiovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre un enregistrement de l'électrocardiogramme en continu pour déceler d'éventuelles arythmies. Après tout surdosage confirmé ou suspecté avec l'aripiprazole, une surveillance médicale étroite et cardiovasculaire doivent être poursuivies jusqu'à la guérison du patient.; L'administration de 50 g de charbon activé, une heure après l'administration d'aripiprazole, a diminué la Cmax de l'aripiprazole d'environ 41 % et l'ASC d'environ 51 %, ce qui suggère que le charbon peut être efficace pour le traitement du surdosage.

Hémodialyse :: Bien qu'il n'y ait pas d'information concernant l'intérêt de l'hémodialyse dans le traitement d'un surdosage avec l'aripiprazole, il est peu probable que l'hémodialyse soit utile pour la prise en charge du surdosage puisque l'aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres antipsychotiques (code ATC : N05AX12).

Mécanisme d'action :

L'efficacité de l'aripiprazole dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I pourrait être due à l'association de son activité agoniste partiel sur le récepteur dopaminergique D₂ et sérotoninergique 5-HT_1a et de son activité antagoniste sur le récepteur sérotoninergique 5-HT_2a. L'aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d'hyperactivité dopaminergique et des propriétés agonistes dans des modèles animaux d'hypoactivité dopaminergique. L'aripiprazole a montré une grande affinité in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D₂ et D₃, sérotoninergiques 5-HT_1a et 5-HT_2a, et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D₄, sérotoninergiques 5-HT_2c et 5-HT₇, α1-adrénergiques et histaminiques H₁. L'aripiprazole a également montré une affinité modérée pour le site de recapture de la sérotonine et pas d'affinité notable pour les récepteurs muscariniques. Une interaction avec des récepteurs autres que les sous-types dopaminergiques et sérotoninergiques peut expliquer certains autres effets cliniques de l'aripiprazole.

Dans une étude de tomographie par émission de positron chez le volontaire sain, utilisant des doses allant de 0,5 à 30 mg administrées en une prise quotidienne pendant deux semaines, l'aripiprazole a entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du ¹¹C-raclopride (un ligand du récepteur D₂/D₃) au niveau du noyau caudé et du putamen.

Efficacité et sécurité cliniques :

Agitation dans la schizophrénie et dans les troubles bipolaires de type I avec la forme solution injectable :: Dans deux études court terme (24 heures) contrôlées versus placebo portant sur 554 patients schizophrènes adultes présentant une agitation et des troubles du comportement, la solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante comparativement au placebo et similaire à l'halopéridol.; Dans une étude court terme (24 heures) contrôlée versus placebo portant sur 291 patients atteints de troubles bipolaires de type I présentant une agitation et des troubles du comportement, la solution injectable a été associé à une amélioration des symptômes d'agitation/troubles du comportement significativement plus importante comparativement au placebo et similaire au lorazépam.; L'amélioration versus baseline du score moyen à l'échelle PANSS Excitated Component observée à 2 heures, utilisée comme critère principal, était de 5,8 % pour le placebo, 9,6 % pour le lorazépam et 8,7 % pour la solution injectable. Dans des sous-groupes de patients présentant des épisodes bipolaires mixtes ou une agitation sévère, des résultats similaires à ceux observés sur la population totale de l'étude ont été observés mais aucune différence significative n'a pu être établie en raison d'un faible nombre de patients.

Schizophrénie avec ce médicament par voie orale :

Dans trois études court terme (4 à 6 semaines) contrôlées versus placebo portant sur 1228 patients adultes schizophrènes présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a montré une amélioration significativement plus importante des symptômes psychotiques comparativement au placebo.

Chez les patients adultes ayant initialement répondu au traitement, l'aripiprazole a démontré son efficacité à maintenir cette amélioration clinique au long cours. Dans une étude contrôlée versus halopéridol, le pourcentage de patients répondeurs avec maintien de la réponse au traitement à 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole par voie orale 77 % et halopéridol 73 %). Le pourcentage total de patients ayant terminé l'étude était significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole par voie orale (43 %) que chez les patients sous halopéridol par voie orale (30 %). Les scores des échelles utilisées comme critères secondaires, comprenant l'échelle PANSS et l'échelle de dépression de Montgomery et Asberg (MADRS), ont montré une amélioration sous aripiprazole significativement plus importante que sous halopéridol.

Dans une étude contrôlée versus placebo de 26 semaines chez des patients adultes schizophrènes stabilisés, la réduction du taux de rechute a été significativement plus importante dans le groupe aripiprazole par voie orale (34 %) par rapport au groupe placebo (57 %).

Prise de poids :: Dans les études cliniques, l'aripiprazole par voie orale n'a pas provoqué de prise de poids cliniquement significative. Dans une étude internationale de 26 semaines en double aveugle et contrôlée versus olanzapine, ayant porté sur 314 patients adultes schizophrènes et dont le critère principal était la prise de poids, les patients ayant eu une prise de poids d'au moins 7 % (c'est-à-dire une prise de poids d'au moins 5,6 kg pour un poids moyen à l'inclusion d'environ 80,5 kg) étaient significativement moins nombreux sous aripiprazole par voie orale (N = 18, ou 13 % des patients évaluables) comparativement à l'olanzapine par voie orale (N = 45, ou 33 % des patients évaluables).

Paramètres lipidiques :

Dans une analyse poolée des études cliniques contrôlées versus placebo chez l'adulte sur les paramètres lipidiques, il n'a pas été démontré que l'aripiprazole entraînait des modifications cliniquement significatives du taux de cholestérol total, de triglycérides, d'HDL et de LDL.

Cholestérol total : l'incidence des modifications des taux variant d'un niveau normal (< 5,18 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 6,22 mmol/l) était de 2,5 % pour l'aripiprazole et de 2,8 % pour le placebo. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de - 0,15 mmol/l (IC 95 % : - 0,182 ; - 0,115) pour l'aripiprazole et de - 0,11 mmol/l (IC 95 % : - 0,148 ; - 0,066) pour le placebo.
Triglycérides à jeun : l'incidence des modifications des taux variant d'un niveau normal (< 1,69 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 2,26 mmol/l) était de 7,4 % pour l'aripiprazole et de 7,0 % pour le placebo. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de - 0,11 mmol/l (IC 95 % : - 0,182 ; - 0,046) pour l'aripiprazole et de - 0,07 mmol/l (IC 95 % : - 0,148 ; - 0,007) pour le placebo.
HDL : l'incidence des modifications des taux variant d'un niveau normal (≥ 1,04 mmol/l) à un niveau bas (< 1,04 mmol/l) était de 11,4 % pour l'aripiprazole et de 12,5 % pour le placebo. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de - 0,03 mmol/l (IC 95 % : - 0,046 ; - 0,017) pour l'aripiprazole et de - 0,04 mmol/l (IC 95 % : - 0,056 ; - 0,022) pour le placebo.
LDL à jeun : l'incidence des modifications des taux variant d'un niveau normal (< 2,59 mmol/l) à un niveau élevé (≥ 4,14 mmol/l) était de 0,6 % pour l'aripiprazole et de 0,7 % pour le placebo. La modification moyenne par rapport à la valeur initiale était de - 0,09 mmol/l (IC 95 % : - 0,139 ; - 0,047) pour l'aripiprazole et de - 0,06 mmol/l (IC 95 % : - 0,116 ; - 0,012) pour le placebo.

Prolactine :: Le taux de prolactine a été évalué dans tous les essais de toutes les doses d'aripiprazole (n = 28 242). L'incidence d'une hyperprolactinémie ou augmentation du taux de prolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole (0,3 %) a été égale à celle observée avec le placebo (0,2 %). Chez les patients recevant l'aripiprazole, le délai médian de survenue a été de 42 jours et la durée médiane de 34 jours.; L'incidence d'une hypoprolactinémie ou diminution du taux de prolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole a été de 0,4 %, contre 0,02 % chez les patients recevant le placebo. Chez les patients recevant l'aripiprazole, le délai médian de survenue a été de 30 jours et la durée médiane de 194 jours.

Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I :: Dans deux études cliniques de 3 semaines à doses flexibles en monothérapie, contrôlées versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l'aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques sur 3 semaines. Ces études cliniques incluaient des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans cycle rapide.; Dans une étude clinique de 3 semaines à dose fixe en monothérapie, contrôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, l'aripiprazole n'a pas réussi à démontrer une efficacité supérieure au placebo.; Dans deux études cliniques de 12 semaines en monothérapie contrôlées versus placebo et versus substance active chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I avec ou sans caractéristiques psychotiques, l'aripiprazole a montré une efficacité supérieure au placebo à la 3 ^e semaine et un maintien de l'efficacité comparable au lithium ou à l'halopéridol à la 12 ^e semaine. L'aripiprazole a également montré une proportion comparable de patients en rémission symptomatique de la manie par rapport au lithium ou à l'halopéridol à la 12 ^e semaine.; Dans une étude clinique de 6 semaines contrôlée versus placebo, incluant des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I, avec ou sans caractéristiques psychotiques qui étaient partiellement non répondeurs au lithium ou au valproate en monothérapie pendant 2 semaines à des taux sériques thérapeutiques, l'association d'aripiprazole a eu pour effet une efficacité supérieure au lithium ou au valproate en monothérapie sur la réduction des symptômes maniaques.; Dans une étude clinique de 26 semaines contrôlée versus placebo, suivie d'une phase d'extension de 74 semaines, chez des patients maniaques arrivés au stade de rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation, avant la randomisation, l'aripiprazole a montré une supériorité par rapport au placebo dans la prévention des récurrence bipolaires, principalement en prévenant les récidives d'épisodes maniaques mais n'a pas réussi à montrer une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives des épisodes dépressifs.; Lors d'un essai contrôlé versus placebo, sur 52 semaines, mené chez des patients présentant des épisodes maniaques ou mixtes dans le cadre de troubles bipolaires de type I ayant atteint une rémission prolongée (scores totaux Y-MRS et MADRS ≤ 12) sous aripiprazole (10 mg/jour à 30 mg/jour) en association au lithium ou au valproate pendant 12 semaines consécutives, l'association à l'aripiprazole a démontré une supériorité sur le placebo avec une diminution de risque de 46 % ( hazard ratio de 0,54) dans la prévention des récidives bipolaires et une diminution de risque de 65 % ( hazard ratio de 0,35) dans la prévention des récidives d'épisodes maniaques comparé au placebo en association. L'aripiprazole en association a démontré une supériorité sur le placebo sur le score CGI-BP de sévérité de la maladie (manie), critère d'évaluation secondaire. Dans cet essai, les investigateurs ont assigné aux patients, en ouvert, soit du lithium soit du valproate en monothérapie, afin de déterminer une non-réponse partielle. Les patients étaient stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avec l'association aripiprazole et le même thymorégulateur. Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés afin de continuer le même thymorégulateur avec l'aripiprazole ou le placebo en double aveugle. Quatre sous-groupes de thymorégulateurs ont été évalués pendant la phase randomisée : aripiprazole + lithium ; aripiprazole + valproate ; placebo + lithium ; placebo + valproate. Les taux Kaplan-Meier pour la récidive de tout épisode d'humeur dans le bras des traitements en association étaient de 16 % pour aripiprazole + lithium et de 18 % pour aripiprazole + valproate comparés à 45 % pour placebo + lithium et 19 % pour placebo + valproate.

Population pédiatrique :

Schizophrénie chez l'adolescent (aripiprazole forme orale) :
Dans un essai de 6 semaines contre placebo mené chez 302 patients adolescents schizophrènes (âgés de 13 à 17 ans) présentant des symptômes positifs ou négatifs, l'aripiprazole a été associé à une amélioration statistiquement significative des symptômes psychotiques supérieure au placebo. Dans une sous-analyse de patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74 % de la population totale incluse, le maintien de l'effet a été observé sur l'essai d'extension de 26 semaines en ouvert.
Dans un essai de 60 à 89 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo chez des sujets adolescents (n = 146 ; âgés de 13 à 17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différence statistiquement significative du taux de rechute des symptômes psychotiques entre le groupe aripiprazole (19,39 %) et le groupe placebo (37,50 %). La valeur estimée du rapport de risque (RR) était 0,461 (intervalle de confiance à 95 %, 0,242-0,879) dans la population totale. Dans les analyses de sous-groupes, la valeur estimée du RR était 0,495 chez les sujets âgés de 13 à 14 ans par rapport à 0,454 chez ceux âgés de 15 à 17 ans. Toutefois, la valeur estimée du RR pour le groupe plus jeune (13-14 ans) n'était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29 ; placebo, n = 12) et l'intervalle de confiance pour cette estimation (allant de 0,151 à 1,628) ne permettait pas de conclure sur la présence d'un effet du traitement. Au contraire, l'intervalle de confiance à 95 % pour le RR dans le sous-groupe plus âgé (aripiprazole, n = 69 ; placebo, n = 36) allait de 0,242 à 0,879 et, par conséquent, il était possible de conclure pour un effet du traitement chez les patients les plus âgés.

Épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I chez l'enfant et l'adolescent (aripiprazole forme orale) :
L'aripiprazole a été étudié lors d'un essai de 30 semaines contrôlé versus placebo conduit chez 296 enfants et adolescents (âgés de 10 à 17 ans), atteints de troubles bipolaires de type I avec des épisodes maniaques ou mixtes accompagnés ou non de caractéristiques psychotiques selon les critères du DSM-IV, et présentant un score YMRS initial ≥ 20. Parmi les patients inclus dans l'analyse principale d'efficacité, 139 patients présentaient un diagnostic de TDAH associé.
L'aripiprazole a montré une supériorité dans l'évolution du score total YMRS aux 4^e et 12^e semaines par rapport au placebo. Dans une analyse post hoc, l'amélioration par rapport au placebo a été plus marquée chez les patients présentant une comorbidité de TDAH comparé au groupe sans TDAH, alors qu'il n'y avait pas de différence avec le placebo. L'effet sur la prévention des récidives n'a pas été établi.

Tableau 1 : Amélioration moyenne du score YMRS initial par pathologie psychiatrique associée
Avec pathologie psychiatrique associée	Sem 4	Sem 12	TDAH	Sem 4	Sem 12
Aripiprazole 10 mg (n = 48)	14,9	15,1	Aripiprazole 10 mg (n = 44)	15,2	15,6
Aripiprazole 30 mg (n = 51)	16,7	16,9	Aripiprazole 30 mg (n = 48)	15,9	16,7
Placebo (n = 52)^(a)	7	8,2	Placebo (n = 47)^(b)	6,3	7

Sans pathologie psychiatrique associée	Sem 4	Sem 12	Sans TDAH	Sem 4	Sem 12
Aripiprazole 10 mg (n = 27)	12,8	15,9	Aripiprazole 10 mg (n = 37)	12,7	15,7
Aripiprazole 30 mg (n = 25)	15,3	14,7	Aripiprazole 30 mg (n = 30)	14,6	13,4
Placebo (n = 18)	9,4	9,7	Placebo (n = 25)	9,9	10

^(a)n = 51 à la 4^e semaine

^(b)n = 46 à la 4^e semaine
Les événements indésirables les plus fréquents survenus au cours du traitement chez les patients recevant 30 mg d'aripiprazole étaient les troubles extrapyramidaux (28,3 %), la somnolence (27,3 %), les céphalées (23,2 %) et les nausées (14,1 %). La prise moyenne de poids dans un intervalle de traitement de 30 semaines était de 2,9 kg comparé à 0,98 kg chez les patients traités par le placebo.

Irritabilité associée à un trouble autistique chez les patients pédiatriques, cf Posologie et Mode d'administration (Aripiprazole formes orales) :
L'aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans à travers 2 études de 8 semaines, contrôlées versus placebo (l'une à dose flexible [2-15 mg/jour] et l'autre à dose fixe [5, 10, ou 15 mg/jour]) et une étude en ouvert de 52 semaines. La dose initiale était de 2 mg/jour, augmentée à 5 mg/jour au bout d'une semaine, puis augmentée par paliers hebdomadaires de 5 mg/jour jusqu'à atteindre la dose requise. Plus de 75 % des patients avaient un âge inférieur à 13 ans. L'aripiprazole a démontré une supériorité statistiquement significative comparativement au placebo sur la sous-échelle « irritabilité » de l'échelle Aberrant Behaviour Checklist. Néanmoins, la pertinence clinique de ces résultats n'a pas été établie. Le profil de tolérance incluait l'évaluation de la prise de poids et des modifications des taux de prolactine. La durée de l'étude de tolérance à long terme était limitée à 52 semaines. Dans les études poolées, l'incidence des taux plasmatiques bas de prolactine chez les filles (< 3 ng/ml) et les garçons (< 2 ng/ml), dans le groupe des patients traités par aripiprazole, était respectivement de 27/46 (58,7 %) et de 258/298 (86,6 %). Dans les études contrôlées versus placebo, la prise moyenne de poids était de 0,4 kg pour le bras placebo et de 1,6 kg pour le bras aripiprazole.
L'aripiprazole a également été étudié lors d'une étude de maintenance au long cours, contrôlée versus placebo. Après une phase de stabilisation par l'aripiprazole (2-15 mg/jour) de 13 à 26 semaines, les patients présentant une réponse stable étaient soit maintenus sous aripiprazole soit recevaient du placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechutes selon l'analyse Kaplan-Meier étaient de 35 % pour l'aripiprazole et de 52 % pour le placebo ; le hazard ratio des rechutes au cours des 16 semaines suivantes (aripiprazole/placebo) était de 0,57 (différence statistiquement non significative). La prise de poids moyenne au cours de la phase de stabilisation (jusqu'à 26 semaines) était de 3,2 kg sous aripiprazole, une augmentation moyenne supplémentaire de 2,2 kg pour l'aripiprazole comparativement à 0,6 kg sous placebo était observée au cours de la seconde phase de l'étude (16 semaines). Les symptômes extrapyramidaux étaient majoritairement rapportés durant la phase de stabilisation chez 17 % des patients, dont des tremblements pour 6,5 % des cas.
Tics associés au syndrome de Gilles de la Tourette chez les patients pédiatriques, cf Posologie et Mode d'administration (Aripiprazole formes orales) :
L'efficacité de l'aripiprazole a été étudiée chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 99 ; placebo : n = 44) dans une étude randomisée, en double aveugle et contre placebo, d'une durée de 8 semaines, à des doses fixes calculées selon le poids, la fourchette de doses allant de 5 mg/jour à 20 mg/jour et la dose initiale étant de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et avaient un score total de tics (Total Tic Score) moyen de 30 sur l'échelle de sévérité globale des tics de Yale (Yale Global Tic Severity Scale [TTS-YGTSS]) à la date d'inclusion. Entre l'inclusion et la semaine 8, l'aripiprazole a montré une amélioration sur l'échelle TTS-YGTSS de 13,35 pour le groupe de dose faible (5 ou 10 mg), de 16,94 pour le groupe de dose élevée (10 ou 20 mg), et de 7,09 dans le groupe placebo.
L'efficacité de l'aripiprazole chez les patients pédiatriques atteints du syndrome de Gilles de la Tourette (aripiprazole : n = 32 ; placebo : n = 29) a également été évaluée à doses flexibles de 2 mg/jour à 20 mg/jour, la dose initiale étant de 2 mg, dans une étude randomisée, en double aveugle et contre placebo, d'une durée de 10 semaines, réalisée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans et leur score moyen initial sur l'échelle TTS-YGTSS était de 29. Une amélioration de 14,97 sur l'échelle TTS-YGTSS a été observée entre l'inclusion et la semaine 10 dans le groupe aripiprazole, et de 9,62 dans le groupe placebo.
Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultats d'efficacité n'a pas été établie, compte tenu de la taille de l'effet du traitement par rapport à l'important effet placebo et des effets incertains sur le fonctionnement psychosocial. Aucune donnée à long terme n'est disponible en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité de l'aripiprazole dans cette affection fluctuante.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'aripiprazole dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la schizophrénie et des troubles bipolaires affectifs (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption :

Les formes orales :
L'aripiprazole est bien absorbé avec un pic plasmatique atteint dans les 3-5 heures après administration. L'aripiprazole subit un métabolisme présystémique minime. La biodisponibilité orale absolue du comprimé est de 87 %. Un repas riche en graisses n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.
La solution buvable :
L'aripiprazole est bien absorbé lorsqu'il est administré en solution par voie orale. A doses équivalentes, le pic plasmatique de l'aripiprazole (Cmax) de la solution était un peu plus élevé par rapport aux comprimés, mais l'aire sous la courbe (ASC) était équivalente. Dans une étude de biodisponibilité relative comparant la pharmacocinétique de 30 mg d'aripiprazole en solution buvable à 30 mg d'aripiprazole en comprimé chez des volontaires sains, le rapport des moyennes géométriques de la Cmax entre la solution et le comprimé était de 122 % (n = 30). La pharmacocinétique de l'aripiprazole en dose unique était linéaire et proportionnelle à la dose.
La solution injectable :
La solution injectable administré par voie intramusculaire en dose unique chez des sujets sains est bien absorbé et sa biodisponibilité absolue est de 100 %. L'aire sous la courbe de l'aripiprazole dans les 2 heures suivant une injection intramusculaire était plus élevée de 90 % par rapport à l'aire sous la courbe obtenue après la même dose administrée sous forme de comprimé ; l'exposition systémique était généralement similaire entre les 2 formes galéniques. Dans deux études chez les sujets sains, les temps médians des pics de concentrations plasmatiques étaient 1 et 3 heures après administration.

Distribution :: L'aripiprazole est largement distribué dans l'organisme avec un volume apparent de distribution de 4,9 l/kg indiquant une distribution extravasculaire importante. Aux concentrations thérapeutiques, l'aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, et principalement à l'albumine.

Biotransformation :: L'aripiprazole est largement métabolisé par le foie, principalement par trois voies de biotransformation : la déshydrogénation, l'hydroxylation et la N-déalkylation. D'après les études in vitro, les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l'hydroxylation de l'aripiprazole, la N-déalkylation étant catalysée par le CYP3A4. L'aripiprazole est la principale entité présente dans la circulation systémique. A l'état d'équilibre, le métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, représente environ 40 % de l'ASC de l'aripiprazole dans le plasma.

Élimination :: La demi-vie moyenne d'élimination de l'aripiprazole est d'environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d'environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.; La clairance corporelle totale de l'aripiprazole est de 0,7 ml/min/kg, et est principalement hépatique.; Après administration orale unique de ¹⁴C-aripiprazole, environ 27 % de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les urines et environ 60 % dans les selles. Moins de 1 % d'aripiprazole inchangé a été éliminé dans les urines et approximativement 18 % a été retrouvé inchangé dans les selles.

Pharmacocinétique dans les populations particulières :

Population pédiatrique :: La pharmacocinétique de l'aripiprazole administré par voie orale et du déhydro-aripiprazole chez les patients pédiatriques âgés de 10 à 17 ans était similaire à celle des adultes après correction des différences de poids corporels.

Patients âgés :: La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets âgés sains et les sujets adultes plus jeunes. De même, aucun effet détectable lié à l'âge n'a été trouvé lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Sexe :: La pharmacocinétique de l'aripiprazole n'est pas différente chez les sujets sains de sexe masculin et ceux de sexe féminin. De même, aucun effet détectable lié au sexe n'a été trouvé lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients schizophrènes.

Tabagisme :: L'évaluation pharmacocinétique de population de l'aripiprazole oral n'a pas révélé d'effets cliniquement pertinents du tabagisme sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Origine ethnique :: L'évaluation pharmacocinétique de population n'a pas montré de différences liées à l'origine ethnique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole.

Insuffisance rénale :: Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole sont similaires chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les sujets sains jeunes.

Insuffisance hépatique :: Une étude en dose unique chez des sujets présentant une cirrhose hépatique de différents degrés (Child-Pugh classes A, B, et C) n'a pas montré d'effet significatif de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. Toutefois, cette étude a inclus seulement 3 patients avec une cirrhose du foie de classe C, ce qui est insuffisant pour conclure sur leur capacité métabolique.

Données de sécurité préclinique

L'administration d'aripiprazole solution injectable a été bien tolérée et n'a pas entraîné de toxicité directe sur les organes chez les rats et les singes après administration répétée à des expositions systémiques (ASC), qui étaient respectivement 15 et 5 fois plus élevées que la dose maximale recommandée chez l'homme de 30 mg par voie intramusculaire. Dans les études de toxicité sur la reproduction par voie intraveineuse, aucun nouveau effet de tolérance n'a été observé après des expositions maternelles à des doses allant jusqu'à 15 (rat) et 29 (lapin) fois la dose chez l'homme de 30 mg.

Les données non cliniques avec l'aripiprazole par voie orale issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés seulement à des doses ou à des expositions largement supérieures à la dose ou à l'exposition maximale chez l'homme, montrant que ces effets étaient limités ou non significatifs en pratique clinique. Ces effets comprenaient une toxicité corticosurrénalienne dose-dépendante (accumulation de pigments de lipofuscine et/ou perte de cellules parenchymateuses) chez le rat après 104 semaines pour des doses allant de 20 à 60 mg/kg/jour (3 à 10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaliens et des complexes adénomes/carcinomes corticosurrénaliens chez la rate pour une dose à 60 mg/kg/jour (10 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme). La plus haute exposition non oncogène chez la rate a été 7 fois l'exposition chez l'homme à la dose recommandée.

De plus, il a été observé une lithiase du cholédoque suite à la précipitation des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile du singe après administration orale répétée de doses allant de 25 à 125 mg/kg/jour (1 à 3 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme ou 16 à 81 fois la dose maximale recommandée chez l'homme exprimée en mg/m²). Toutefois, les concentrations des dérivés sulfoconjugués des métabolites hydroxy de l'aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus forte proposée, 30 mg par jour, étaient inférieurs ou égales à 6 % des concentrations biliaires retrouvées chez les singes inclus dans l'étude de 39 semaines et étaient bien en deçà (6 %) de leurs limites de solubilité in vitro.

Dans des études à dose répétée menées chez le rat et le chien juvéniles, le profil toxicologique de l'aripiprazole était comparable à celui observé chez l'animal adulte et aucune neurotoxicité ou aucun effet indésirable sur le développement n'a été observé.

L'aripiprazole a été considéré non génotoxique sur la base des résultats d'une batterie d'études standards de génotoxicité. L'aripiprazole n'a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité de la reproduction. Une toxicité sur le développement, comprenant un retard dose-dépendant de l'ossification fœtale et d'éventuels effets tératogènes, a été observée chez les rats pour des doses correspondant à une exposition infrathérapeutique (basée sur l'ASC) et chez les lapins pour des doses correspondant à une exposition égale à 3 et 11 fois l'ASC moyenne à l'état d'équilibre à la dose maximale recommandée chez l'homme. Une toxicité maternelle a été observée à des doses similaires à celles responsables de la toxicité sur le développement.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Voir la rubrique (2. Composition)

Incompatibilités

Abilify solution buvable :: La solution buvable ne doit pas être diluée dans d'autres liquides ou mélangée avec des aliments avant son administration.

Durée de conservation

Voir la rubrique (6.4) ci-dessous

Précautions particulières de conservation

Abilify comprimé et comprimé orodispersible :

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité.

Abilify solution buvable :

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Après première ouverture : 6 mois.

Abilify solution injectable :

Durée de conservation :: 18 mois.

A conserver dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Après ouverture :: Utiliser le produit immédiatement.

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

DOSIMÉTRIE

INSTRUCTIONS POUR LA PRÉPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

LISTE I