BI-ORAGIN, 1,5 / 250 MUI / mg, 1 boîte 16 comprimés pelliculés sécables

Ce médicament est indiqué dans le traitement curatif d’infections odonto-stomatologiques tels que des abcès dentaires, chez l’adulte et chez l’enfant, après avoir évalué le rapport bénéfice-risque d’un traitement par cette association fixe à base de spiramycine-métronidazole et lorsqu’un autre traitement antibiotique ne peut pas être utilisé (voir rubriques 'Posologie et mode d'administration', 'Mises en garde spéciales et précautions d'emploi' et 'Propriétés pharmacodynamiques').

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Posologie

Enfant de plus de 15 ans et adulte

2 à 3 comprimés par jour en 2 ou 3 prises (soit: 3 à 4,5MUI de spiramycine et 500 à 750 mg de métronidazole).

Dans les cas sévères, la posologie peut être portée à 4 comprimés par jour.

Il existe une incertitude sur la dose optimale de cette association fixe (voir rubrique 'Propriétés pharmacodynamiques').

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés avec un grand verre d'eau.

Les comprimés sont à prendre au cours du repas.

·Hypersensibilité à la spiramycine et/ou au métronidazole et/ou à tout autre antibiotique de la famille des imidazolés ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique ‘Excipients’.

·Enfant de moins de 15 ans.

Cadre d’utilisation de cette spécialité

Dans la mesure où il est attendu qu’une monothérapie antibiotique soit adaptée au traitement de la plupart des infections odonto-stomatologiques, il convient de peser la nécessité du recours à une association fixe à base de spiramycine-métronidazole compte tenu de la possibilité d’une prise séparée de chaque antibiotique. Il est recommandé d’utiliser en première intention dans les infections odonto-stomatologiques le traitement antibiotique présentant le meilleur rapport bénéfice-risque.

Hypersensibilité / peau et annexes

·Des réactions d’allergie, y compris des chocs anaphylactiques, peuvent survenir et mettre en jeu le pronostic vital (voir rubrique ‘Effets indésirables’). Dans ces cas, le métronidazole doit être interrompu et un traitement médical adapté doit être mis en place.

·Des cas de réactions cutanées sévères incluant syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (PEAG) ont été rapportés avec spiramycine- métronidazole. Les patients doivent être informés des signes et symptômes et une surveillance cutanée rapprochée doit être pratiquée.

·La survenue de signes ou symptômes de Syndrome de Stevens-Johnson, Syndrome de Lyell (ex : éruption progressive souvent accompagnée de bulles ou de lésions des muqueuses) ou PEAG (Pustulose Exanthématique Aiguë Généralisée (voir rubrique ‘Effets indésirables’) impose l’arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de spiramycine ou de métronidazole seule ou associée.

Système nerveux central

·Si des symptômes évocateurs d’encéphalopathie ou de syndrome cérébelleux apparaissent, la prise en charge du patient doit être immédiatement réévaluée et le traitement par le métronidazole doit être arrêté.

·Des cas d’encéphalopathie ont été rapportés avec le métronidazole lors de la surveillance post-commercialisation. Des cas de modifications de l’IRM associées à une encéphalopathie ont également été observés (voir rubrique ‘Effets indésirables’). Les lésions observées sont localisées le plus fréquemment dans le cervelet (particulièrement dans le noyau dentelé) et dans le splenium du corps calleux. La plupart des cas d’encéphalopathie et de modifications de l’IRM sont réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels cas d’évolution fatale ont été rapportés.

·Surveiller l’apparition de signes évocateurs d’encéphalopathie ou en cas d’aggravation chez les malades atteints d’affection neurologique centrale.

·En cas de méningite aseptique sous métronidazole, la réintroduction du traitement est déconseillée ou doit faire l’objet d’une appréciation du rapport bénéfice-risque en cas d’infection grave.

Système nerveux périphérique

·Surveiller l’apparition de signes évocateurs de neuropathies périphériques, en particulier en cas de traitement prolongé ou chez les malades atteints d’affections neurologiques périphériques sévères, chroniques ou évolutives.

Troubles psychiatriques

·Des réactions psychotiques avec possible comportement à risque pour le patient, peuvent survenir dès les premières prises du traitement, notamment en cas d’antécédents psychiatriques (voir rubrique ‘Effets indésirables’). Le métronidazole doit alors être arrêté, le médecin informé et les mesures thérapeutiques nécessaires prises immédiatement.

Lignée sanguine

·En cas d’antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement le contrôle de la formule leucocytaire.

·En cas de leucopénie, l’opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l’infection.

Allongement de l’intervalle QT

·Des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés chez des patients prenant des macrolides, y compris la spiramycine.

·La prudence est recommandée lors d’un traitement par spiramycine, chez des patients présentant des facteurs de risques connus pour allonger l’intervalle QT tels que :

oun déséquilibre électrolytique non corrigé (par exemple, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie),

oun syndrome du QT long congénital,

odes pathologies cardiaques (par exemple, une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde, une bradycardie),

oun traitement concomitant avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques de classe Ia et III, les antidépresseurs tricycliques, certains antibiotiques, certains antipsychotiques),

oles personnes âgées, les nouveau-nés et les femmes peuvent être plus sensibles à l’allongement du QT

o(voir rubriques 4.2, 4.5, 4.8 et 4.9).

Troubles hépatiques

·Des cas d’hépatotoxicité sévère/d'insuffisance hépatique aiguë, y compris des cas entraînant une issue fatale avec une survenue très rapide après l’initiation du traitement chez des patients atteints du syndrome de Cockayne, ont été rapportés avec des produits contenant du métronidazole destinés à une utilisation systémique. Dans cette population, le métronidazole doit donc être utilisé après une évaluation approfondie du rapport bénéfice-risque et uniquement si aucun traitement alternatif n'est disponible. Des tests de la fonction hépatique doivent être réalisés juste avant le début du traitement, tout au long de celui-ci et après la fin du traitement, jusqu'à ce que la fonction hépatique se situe dans les limites des valeurs normales, ou jusqu'à ce que les valeurs initiales soient obtenues. Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement élevés pendant le traitement, la prise du médicament doit être interrompue.

·Il faut informer les patients atteints du syndrome de Cockayne de rapporter immédiatement tous les symptômes de lésions hépatiques potentielles à leur médecin et d'arrêter la prise de métronidazole.

Déficit enzymatique en G6PD

·Chez les sujets porteurs d’un déficit enzymatique en G6PD, des cas d’hémolyse aiguë ont été rapportés avec la spiramycine administrée par voie orale ou injectable. Sa prescription doit donc être écartée, et le recours à une alternative thérapeutique, si elle existe, est fortement recommandé.

·En l’absence d’alternative, la décision doit prendre en compte pour chaque patient, le danger d’hémolyse et le bénéfice potentiel attendu du traitement. Si la prescription de ce médicament est nécessaire, la survenue d’une hémolyse éventuelle devra être dépistée.

Interactions médicamenteuses

·L’utilisation concomitante de métronidazole et d’alcool est déconseillée (voir rubrique ‘Interactions’).

·L’utilisation concomitante de métronidazole et de busulfan est déconseillée (voir rubrique ‘Interactions’).

·L’utilisation concomitante de métronidazole et disulfirame est déconseillée (voir rubrique ‘Interactions’).

Interactions avec les examens paracliniques

·Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.

Excipient à effet notoire

·Ce médicament contient 16 mg de sorbitol par comprimé.

·Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

LIEES À LA SPIRAMYCINE

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Médicaments donnant des torsades de pointes : antiarythmiques de classe la (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), sultopride (neuroleptique benzamide), autres torsadogènes (arsénieux, bépridil, cisapride, diphémanil, dolasétron IV, érythromycine IV, lévofloxacine, mizolastine, moxifloxacine, prucalopride, torémifène, vincamine IV)

Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

+ Lévodopa

En cas d’association avec la carbidopa : inhibition de l’absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa.

LIEES AU MÉTRONIDAZOLE

Réaction antabuse

Les médicaments provoquant une réaction antabuse avec l’alcool sont nombreux et leur association avec l’alcool est déconseillée.

Associations déconseillées

+ Alcool (boisson ou excipient)

Effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool. Tenir compte de l’élimination complète des médicaments en se référant à leur demi-vie avant la reprise de boissons alcoolisées ou du médicament contenant de l’alcool.

+ Busulfan

Avec le busulfan à fortes doses : doublement des concentrations de busulfan par le métronidazole.

+ Disulfirame

Risque d’épisodes de psychose aiguë ou d’état confusionnel, réversibles à l’arrêt de l’association.

Associations faisant l’objet de précautions d’emploi

+ Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par l’inducteur et après son arrêt.

+ Rifampicine

Diminution des concentrations plasmatiques du métronidazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la rifampicine.

Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de métronidazole pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

+ Lithium

Augmentation de la lithémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium.

Surveillance stricte de la lithémie et adaptation éventuelle de la posologie du lithium.

Associations à prendre en compte

+ Fluoro-uracile (et par extrapolation, tégafur et capécitabine) :

Augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l’INR

De nombreux cas d’augmentation de l’activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l’âge et l’état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l’INR. Cependant, certaines classes d’antibiotiques sont davantage impliquées : il s’agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

Interactions avec les examens paracliniques

·Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.

Grossesse

L’utilisation de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin quel qu’en soit le terme.

METRONIDAZOLE

En clinique, l’analyse d’un nombre élevé de grossesses exposées n’a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier du métronidazole Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l’absence de risque.

Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène du métronidazole.

SPIRAMYCINE

L’utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, l’utilisation large de la spiramycine au cours de la grossesse n’a pas révélé, à ce jour, d’effet malformatif ou fœtotoxique de cette molécule.

Allaitement

Le métronidazole et la spiramycine passant dans le lait maternel, éviter l’administration de ce médicament pendant l’allaitement.

Il convient d’avertir les patients du risque potentiel de vertiges, de confusion, d’hallucinations, de convulsions ou de troubles visuels et de leur recommander de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser de machines en cas de survenue de ce type de troubles.

LIES A LA SPIRAMYCINE

Affections cardiaques

·Fréquence indéterminée : allongement de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes pouvant conduire à un arrêt cardiaque (voir rubrique ‘Mises en garde’).

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée : vascularite incluant le purpura de Henoch-Schönlein ou purpura rhumatoïde, chocs anaphylactiques (voir rubrique 'Mises en garde spéciales et précautions d'emploi').

Affections gastro-intestinales

·Fréquent : douleur abdominale, nausées, vomissements, gastralgies, diarrhée, colites pseudo-membraneuses.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Fréquent : éruptions.

·Fréquence indéterminée : urticaire, prurit, œdème de Quincke, Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir rubrique ‘Mises en garde’).

Affections du système nerveux

·Très fréquent : paresthésies occasionnelles et transitoires.

·Fréquent : dysgueusie transitoire.

Affections hépatobiliaires

·Très rares : anomalies des tests hépatiques.

·Fréquence indéterminée : cas d’hépatite cholestatique, mixte ou plus rarement cytolytique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

·Fréquence indéterminée : leucopénie, neutropénie, anémie hémolytique (voir rubrique ‘Mises en garde’).

LIES AU METRONIDAZOLE

Affections hématologiques et du système lymphatique

·Neutropénie, agranulocytose et thrombopénie.

Affections psychiatriques

·Hallucinations,

·Réactions psychotiques avec paranoïa et/ou délire pouvant s’accompagner de manière isolée d’idées ou d’actes suicidaires (voir rubrique ‘Mises en garde’),

·Humeur dépressive.

Affections du système nerveux

·Neuropathies sensitives périphériques,

·Céphalées,

·Vertiges,

·Confusion,

·Convulsions,

·Encéphalopathies pouvant être associées à des modifications de l’IRM généralement réversibles à l’arrêt du traitement. D’exceptionnels cas d’évolution fatale ont été rapportés (voir rubrique ‘Mises en garde’),

·Syndrome cérébelleux subaigu (ataxie, dysarthrie, troubles de la démarche, nystagmus, tremblements (voir rubrique ‘Mises en garde’),

·Méningites aseptique (voir rubrique ‘Mises en garde’).

Affections oculaires

·Troubles visuels transitoires tels que vision trouble, diplopie, myopie, diminution de l’acuité visuelle et changement dans la vision des couleurs,

·Neuropathies/névrites optiques.

Affections gastro-intestinales

·Troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée),

·Glossites avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatites, troubles du goût, anorexie,

·Pancréatites réversibles à l’arrêt du traitement,

·Décoloration ou modification de l’aspect de la langue (mycose).

Affections hépatobiliaires

·Elévation des enzymes hépatiques (ALT, AST phosphatases alcalines), très rares cas d’atteinte hépatique aiguë de nature cytolytique (parfois ictérique), cholestatiques ou mixtes. Des cas isolés d’insuffisance hépatocellulaire pouvant nécessiter une transplantation hépatique ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

·Bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile,

·Urticaire, œdème de Quincke, choc anaphylactique (voir rubrique ‘Mises en garde’),

·Très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique ‘Mises en garde’),

·Syndrome de Lyell,

·Syndrome de Steven-Johnson,

·Erythème pigmenté fixe.

Divers

·Apparition d’une coloration brun-rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament.

Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la spiramycine ni le métronidazole.

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.

TROUBLES LIES A LA SPIRAMYCINE

Il n’y a pas de dose toxique connue pour la spiramycine.

Les signes attendus à forte dose sont digestifs : nausées, vomissements, diarrhées.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT régressifs à l’arrêt du traitement ont été observés chez des nouveau-nés traités à de fortes doses de spiramycine et après administration intraveineuse de spiramycine chez les sujets à risque d’allongement de l’intervalle QT. En cas de surdosage en spiramycine, un ECG est donc recommandé pour mesure de l’intervalle QT, ce d’autant qu’il existe d’autres facteurs de risque associé (hypokaliémie, allongement congénital de l’intervalle QTc, association aux médicaments prolongeant l’intervalle QT et/ou donnant des torsades de pointes).

TROUBLES LIES AU METRONIDAZOLE

Des cas d’administration d’une dose unique jusqu’à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel. Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légère désorientation.

Classe pharmacothérapeutique: ASSOCIATIONS D’ANTIBACTERIENS, Spiramycine et métronidazole

Code ATC: J01RA04

Ce médicament est une association de spiramycine, antibiotique de la famille des macrolides, et de métronidazole, antibiotique de la famille des nitro-5-imidazolés.

SPECTRE D'ACTIVITE ANTIMICROBIENNE

SPIRAMYCINE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S £ 1 mg/l et R > 4 mg/l

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

($) Espèce naturellement intermédiaire en l’absence de mécanisme de résistance.

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est > 50 % en France.

(1) La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 20 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Activité anti-parasitaire

La spiramycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

METRONIDAZOLE

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d’information sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d’infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d’obtenir un avis spécialisé principalement lorsque l’intérêt du médicament dans certaines infections peut être mis en cause du fait du niveau de prévalence de la résistance locale.

(+) La prévalence de la résistance bactérienne est > 50 % en France.

Activité anti-parasitaire

Espèces sensibles

Entamoeba histolytica

Giardia intestinalis

Trichomonasvaginalis

Synergie: la moyenne des CMI des deux produits isolés et associés montre qu'il existe une synergie pour inhiber certaines souches bactériennes sensibles.

Sur Bacteroides fragilis, il suffit donc d'environ 16 fois moins de spiramycine et 4 fois moins de métronidazole

Ces données concernant la synergie entre les deux composants antibiotiques (spiramycine et métronidazole) de cette association fixe sont anciennes.

Leur pertinence et leur contribution dans l’utilisation de cette association fixe demandent à être considérées avec prudence, en particulier concernant la détermination de la dose optimale de cette association fixe.

SPIRAMYCINE

Absorption

L’absorption de la spiramycine est rapide, mais incomplète. Elle n’est pas modifiée par la prise d’aliments.

Distribution

Après administration per os de 6 M.U.I., la concentration sérique maximale est de 3,3 μg/ml.

La demi-vie plasmatique est voisine de 8 heures.

La spiramycine ne pénètre pas dans le LCR. Elle passe dans le lait maternel.

La liaison aux protéines plasmatiques est faible (10%).

Il existe une excellente diffusion salivaire et tissulaire (poumons : 20-60 μg/g, amygdales : 20-80 μg/g, sinus infectés : 75-110 μg/g, os : 5-100 μg/g).

Dix jours après l’arrêt du traitement, il reste 5 à 7 μg/g de principe actif dans la rate, le foie, les reins.

Les macrolides pénètrent et s’accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).

Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l’homme.

Ces propriétés expliquent l’activité des macrolides sur les bactéries intracellulaires.

Biotransformation

La spiramycine est métabolisée dans le foie, avec formation de métabolites inconnus chimiquement mais actifs.

Elimination

·Urine : 10% de la dose ingérée.

·Elimination biliaire très importante : concentrations 15 à 40 fois supérieures aux concentrations sériques.

·La spiramycine est présente en quantité non négligeable dans les fèces.

METRONIDAZOLE

Absorption

Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé, 80 pour cent au moins en une heure. Les pics sériques obtenus après administration orale sont similaires à ceux obtenus après administration intraveineuse de doses équivalentes.

La biodisponibilité par voie orale est de 100 pour cent. Elle n’est pas significativement modifiée par l’ingestion simultanée de nourriture.

Distribution

Environ 1 heure après la prise unique de 500 mg, la concentration sérique maximale atteinte est, en moyenne, de 10 microgrammes/ml. Après 3 heures, la concentration sérique moyenne est de 13,5 microgrammes/ml.

La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.

La liaison aux protéines sanguines est faible : inférieure à 20 pour cent

Le volume apparent de distribution est important aux environs de 40 l (soit 0,65 l/kg).

La diffusion est rapide et importante avec des concentrations proches des taux sériques, dans : les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.

Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Biotransformation

Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, deux composés principaux sont formés :

·Le métabolite « alcool », métabolite principal, ayant une activité bactéricide sur les bactéries anaérobies d’environ 30 pour cent de celle du métronidazole, et une demi-vie d’élimination d’environ 11 heures ;

·Le métabolite « acide », en faible quantité, et ayant une activité bactéricide d’environ 5 pour cent de celle du métronidazole.

Elimination

Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique. Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire puisque le métronidazole et les métabolites oxydés, excrétés dans les urines représentent environ 35 à 65 pour cent de la dose administrée.

DIFFUSION DANS LA SPHERE BUCCODENTAIRE

Les deux constituants de ce médicament se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l’os alvéolaire.

Les concentrations en spiramycine et métronidazole ont été mesurées chez l’homme dans le sérum et ces différents milieux 2 heures après administration de deux comprimés de RODOGYL ; les résultats obtenus, exprimés en microgrammes/ml ou microgrammes/g, sont les suivants :

Sans objet.

Sans objet.

Sans objet.

Liste I.