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LAMICTAL, 100 mg, 1 boîte 30 comprimés

COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

	p cp
Lamotrigine	2 mg
ou	5 mg
ou	25 mg
ou	50 mg
ou	100 mg
ou	200 mg

FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé dispersible ou à croquer à 2 mg (rond ; de 4,8 mm ; marqué « LTG » au-dessus de « 2 » sur la face au bord biseauté et de 2 superellipses se chevauchant à angles droits sur l'autre face ; blanc à blanchâtre, avec une odeur de cassis, peut être légèrement marbré) : Flacon de 30, avec fermeture de sécurité enfant.
Comprimé dispersible ou à croquer à 5 mg (oblong, biconvexe ; de 8 mm sur 4 mm ; marqué « GSCL2 » sur une face et « 5 » sur l'autre ; blanc à blanchâtre, avec une odeur de cassis, peut être légèrement marbré) : Flacon de 30, avec fermeture de sécurité enfant.
Comprimé dispersible ou à croquer à 25 mg (superelliptique, multifacette ; de 5,2 mm ; marqué « GSCL5 » sur une face et « 25 » sur l'autre ; blanc à blanchâtre, avec une odeur de cassis, peut être légèrement marbré) : Boîte de 30, sous plaquettes.
Comprimé dispersible ou à croquer à 50 mg (superelliptique, multifacette ; de 6,6 mm ; marqué « GSCX7 » sur une face et « 50 » sur l'autre ; blanc à blanchâtre, avec une odeur de cassis, peut être légèrement marbré) : Boîte de 30, sous plaquettes.
Comprimé dispersible ou à croquer à 100 mg (superelliptique, multifacette ; de 8,3 mm ; marqué « GSCL7 » sur une face et « 100 » sur l'autre ; blanc à blanchâtre, avec une odeur de cassis, peut être légèrement marbré) : Boîte de 30, sous plaquettes.
Comprimé dispersible ou à croquer à 200 mg (superelliptique, multifacette ; de 10,4 mm ; marqué « GSEC5 » sur une face et « 200 » sur l'autre ; blanc à blanchâtre, avec une odeur de cassis, peut être légèrement marbré) : Boîte de 30, sous plaquettes.

DONNÉES CLINIQUES

Indications Thérapeutiques

Épilepsie :

Adultes et adolescents âgés de 13 ans et plus :

Traitement en monothérapie ou en association des épilepsies partielles et généralisées, incluant les crises tonicocloniques.
Crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut. Ce médicament est administré en association à un autre traitement mais peut être l'antiépileptique (AE) de première intention dans le syndrome de Lennox-Gastaut.

Enfants et adolescents de 2 à 12 ans :

Traitement en association des épilepsies partielles et généralisées, incluant les crises tonicocloniques et les crises associées à un syndrome de Lennox-Gastaut.
Traitement en monothérapie des absences typiques.

Troubles bipolaires :

Adultes âgés de 18 ans et plus :: Prévention des épisodes dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I et qui ont une prédominance d'épisodes dépressifs ( cf Pharmacodynamie).; Ce médicament n'est pas indiqué dans le traitement aigu des épisodes maniaques ou dépressifs.

Posologie et mode d’administration

Posologie :

Les comprimés dispersibles ou à croquer de ce médicament peuvent être croqués ou dissous dans un petit volume d'eau (assez pour recouvrir tout le comprimé) ou avalés en entier avec un peu d'eau. N'essayez pas d'administrer des quantités partielles de comprimés dispersibles ou à croquer.

Si la posologie calculée de lamotrigine (par exemple pour le traitement d'enfants atteints d'épilepsie ou de patients ayant une insuffisance hépatique) ne correspond pas à un nombre entier de comprimé(s), la dose devant être administrée est égale à l'unité inférieure du nombre de comprimé(s) entier(s).

Réintroduction du traitement :: Les prescripteurs doivent évaluer le besoin d'augmenter la dose jusqu'à la posologie d'entretien en cas de réintroduction du traitement chez les patients ayant arrêté de prendre ce médicament quelle qu'en soit la raison, étant donné le risque d'éruption cutanée sévère associé à des posologies initiales élevées et excédant le schéma d'escalade de dose recommandée pour la lamotrigine ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Plus le temps écoulé depuis la dernière prise est grand, plus il faut considérer l'augmentation de la dose jusqu'à la posologie d'entretien. Quand le temps d'arrêt de la prise de lamotrigine excède 5 demi-vies ( cf Pharmacocinétique), ce médicament doit généralement être augmenté jusqu'à la posologie d'entretien selon le schéma approprié.; Il est recommandé de ne pas réintroduire le traitement par ce médicament chez les patients ayant arrêté en raison d'une éruption cutanée associée à un traitement antérieur par la lamotrigine tant que le bénéfice potentiel n'excède pas clairement le risque.

Épilepsie :

L'augmentation posologique recommandée et les posologies d'entretien pour les adultes et les adolescents à partir de 13 ans (tableau 1) et pour les enfants et adolescents âgés de 2 à 12 ans (tableau 2) sont données ci-dessous. En raison du risque d'éruption cutanée, la posologie initiale et les augmentations posologiques suivantes ne doivent pas être dépassées ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Lorsque des AEs concomitants sont arrêtés ou d'autres AEs/médicaments sont ajoutés au protocole thérapeutique contenant de la lamotrigine, il faut prendre en considération l'effet que cela peut avoir sur la pharmacocinétique de la lamotrigine ( cf Interactions).

Tableau 1 : Adultes et adolescents à partir de 13 ans - Recommandations posologiques dans l'épilepsie

Type de traitement	Sem 1 + 2	Sem 3 + 4	Posologie habituelle d'entretien
Monothérapie	25 mg/j (1 prise/j)	50 mg/j (1 prise/j)	100-200 mg/j (en 1 ou 2 prises/j) Pour atteindre le niveau d'entretien, les doses doivent être augmentées par paliers maxi de 50 à 100 mg toutes les 1 à 2 sem jusqu'à atteindre la réponse optimale. 500 mg/j ont été nécessaires chez certains patients pour atteindre la réponse désirée
Traitement en association AVEC le valproate (inhibiteur de la glucuronisation de la lamotrigine : cf Interactions)
Cette posologie doit être utilisée avec le valproate sans tenir compte de tout autre traitement concomitant	12,5 mg/j (donné par prise de 25 mg 1 j sur 2)	25 mg/j (1 prise/j)	100-200 mg/j (en 1 ou 2 prises/j) Pour atteindre le niveau d'entretien, les doses doivent être augmentées par paliers maxi de 25 à 50 mg toutes les 1 à 2 sem jusqu'à atteindre la réponse optimale
Traitement en association SANS le valproate et AVEC inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine (cf Interactions)
Cette posologie doit être utilisée sans le valproate mais avec : phénytoïne carbamazépine phénobarbital primidone rifampicine lopinavir/ritonavir	50 mg/j (1 prise/j)	100 mg/j (en 2 prises/j)	200-400 mg/j (en 2 prises/j) Pour atteindre le niveau d'entretien, les doses doivent être augmentées par paliers maxi de 100 mg toutes les 1 à 2 sem jusqu'à atteindre la réponse optimale. 700 mg/jour ont été nécessaires chez certains patients pour atteindre la réponse désirée
Traitement en association SANS le valproate et SANS inducteur de la glucuronisation de la lamotrigine (cf Interactions)
Cette posologie doit être utilisée avec d'autres médicaments qui n'inhibent ou n'induisent pas significativement la glucuronisation de la lamotrigine	25 mg/j (1 prise/j)	50 mg/j (1 prise/j)	100-200 mg/j (en 1 ou 2 prises/j) Pour atteindre le niveau d'entretien, les doses doivent être augmentées par paliers maxi de 50 à 100 mg toutes les 1 à 2 sem jusqu'à atteindre la réponse optimale
Chez les patients prenant des médicaments dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est pas connue actuellement (cf Interactions), la posologie recommandée de lamotrigine en cas d'association au valproate doit être appliquée

Tableau 2 : Enfants et adolescents âgés de 2 à 12 ans - Recommandations posologiques dans l'épilepsie (dose quotidienne totale en mg/kg de poids corporel/jour)^**

Type de traitement	Sem 1 + 2	Sem 3 + 4	Posologie habituelle d'entretien
Monothérapie des absences typiques	0,3 mg/kg/j (en 1 ou 2 prises/j)	0,6 mg/kg/j (en 1 ou 2 prises/j)	1-15 mg/kg/j (en 1 ou 2 prises/j) Pour atteindre la posologie d'entretien, les doses doivent être augmentées par paliers maxi de 0,6 mg/kg/j toutes les 1 à 2 sem jusqu'à atteindre la réponse optimale avec une dose d'entretien maximale de 200 mg/j
Traitement en association AVEC le valproate (inhibiteur de la glucuronisation de la lamotrigine : cf Interactions)
Cette posologie doit être utilisée avec le valproate sans tenir compte de tout autre traitement concomitant	0,15 mg/kg/j^* (1 prise/j)	0,3 mg/kg/j (1 prise/j)	1-5 mg/kg/j (en 1 ou 2 prises/j) Pour atteindre la posologie d'entretien, les doses doivent être augmentées par paliers maxi de 0,3 mg/kg/j toutes les 1 à 2 sem jusqu'à atteindre la réponse optimale avec une dose d'entretien maxi de 200 mg/j
Traitement en association SANS le valproate et AVEC inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine (cf Interactions)
Cette posologie doit être utilisée sans le valproate mais avec : phénytoïne carbamazépine phénobarbital primidone rifampicine lopinavir/ritonavir	0,6 mg/kg/j (en 2 prises/j)	1,2 mg/kg/j (en 2 prises/j)	5-15 mg/kg/j (en 1 ou 2 prises/j) Pour atteindre la posologie d'entretien, les doses doivent être augmentées par paliers maxi de 1,2 mg/kg/j toutes les 1 à 2 sem jusqu'à atteindre la réponse optimale avec une dose d'entretien maxi de 400 mg/jour
Traitement en association SANS le valproate et SANS inducteur de la glucuronisation de la lamotrigine (cf Interactions)
Cette posologie doit être utilisée avec d'autres médicaments qui n'inhibent ou n'induisent pas significativement la glucuronisation de la lamotrigine	0,3 mg/kg/j (en 1 ou 2 prises/j)	0,6 mg/kg/j (en 1 ou 2 prises/j)	1-10 mg/kg/j (en 1 ou 2 prises/j) Pour atteindre la posologie d'entretien, les doses doivent être augmentées par paliers maxi de 0,6 mg/kg/j toutes les 1 à 2 sem jusqu'à atteindre la réponse optimale avec une dose d'entretien maxi de 200 mg/j
Chez les patients prenant des médicaments dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est pas connue actuellement (cf Interactions), la posologie recommandée de lamotrigine en cas d'association au valproate doit être appliquée

^*NOTE : Si la posologie calculée quotidienne chez les patients prenant du valproate est de 1 mg ou plus mais inférieure à 2 mg, alors ce médicament peut être pris 1 jour sur 2 durant les 2 premières semaines. Si la posologie calculée quotidienne chez les patients prenant du valproate est inférieure à 1 mg, alors ce médicament ne doit pas être administré. N'ESSAYEZ PAS d'administrer des quantités partielles de comprimés dispersibles ou à croquer.

^**Si la dose calculée de lamotrigine ne peut être obtenue en utilisant des comprimés entiers, la dose doit être arrondie à l'unité inférieure du nombre de comprimé entier la plus proche.

Afin de s'assurer que la dose thérapeutique est maintenue, le poids de l'enfant doit être contrôlé et la dose doit être revue en cas de modification du poids. Il est probable que les patients âgés de deux à six ans nécessitent une posologie d'entretien se situant vers la limite supérieure de l'intervalle recommandé.

Si le contrôle de l'épilepsie est atteint avec un traitement en association, les AEs associés peuvent être arrêtés et les patients maintenus sous monothérapie par ce médicament.

Enfants de moins de 2 ans :: Les données concernant la tolérance et l'efficacité de la lamotrigine en association à un autre traitement dans les crises partielles des enfants âgés de 1 mois à 2 ans sont limitées ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Il n'y a aucune donnée chez les enfants de moins de 1 mois. Par conséquent, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 2 ans. Néanmoins, si cliniquement, en fonction du besoin, la décision de traiter a été prise, cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie, Pharmacocinétique.

Troubles bipolaires :

Le schéma d'escalade de dose et la posologie d'entretien recommandés chez les adultes de 18 ans et plus sont fournis dans les tableaux ci-dessous. Le schéma de transition implique une augmentation posologique de la lamotrigine jusqu'à une posologie d'entretien à stabilisation sur 6 semaines (tableau 3) après lesquelles les autres médicaments psychotropes et/ou AEs peuvent être arrêtés, si cela est indiqué cliniquement (tableau 4). Les ajustements posologiques suite à l'ajout d'autres médicaments psychotropes et/ou AEs sont également fournis ci-dessous (tableau 5). En raison du risque de rash, la dose initiale et les augmentations de doses suivantes ne doivent pas être dépassées ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Tableau 3 : Adultes de 18 ans et plus - Augmentation posologique recommandée jusqu'à la posologie quotidienne totale d'entretien de stabilisation dans le traitement des troubles bipolaires

Type de traitement	Sem 1 + 2	Sem 3 + 4	Sem 5	Posologie cible de stabilisation (sem 6)^*
Monothérapie avec la lamotrigine OU en association SANS valproate et SANS inducteur de la glucuronisation de la lamotrigine : cf Interactions
Cette posologie doit être utilisée avec d'autres médicaments qui n'inhibent ou n'induisent pas significativement la glucuronisation de la lamotrigine	25 mg/j (1 prise/j)	50 mg/j (en 1 ou 2 prises/j)	100 mg/j (en 1 ou 2 prises/j)	200 mg/j - posologie cible habituelle pour une réponse optimale - (en 1 ou 2 prises/j) Des posologies dans un intervalle allant de 100 à 400 mg/j ont été utilisées dans les essais cliniques
Traitement en association AVEC le valproate (inhibiteur de la glucuronisation de la lamotrigine : cf Interactions)
Cette posologie doit être utilisée avec le valproate sans tenir compte de tout autre traitement concomitant	12,5 mg/j (donné par prise de 25 mg 1 j sur 2)	25 mg/j (1 prise/j)	50 mg/j (en 1 ou 2 prises/j)	100 mg/j - posologie cible habituelle pour une réponse optimale - (1 fois par j ou en 2 prises) Une posologie maxi de 200 mg/j peut être utilisée selon la réponse clinique
Traitement en association SANS le valproate et AVEC inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine (cf Interactions)
Cette posologie doit être utilisée sans le valproate mais avec : phénytoïne carbamazépine phénobarbital primidone rifampicine lopinavir/ritonavir	50 mg/j (1 prise/j)	100 mg/j (en 2 prises/j)	200 mg/j (en 2 prises/j)	300 mg/j à la sem 6, si nécessaire en augmentant jusqu'à la posologie cible habituelle de 400 mg/j à la sem 7, pour atteindre une réponse optimale (en 2 prises/j)
Chez les patients prenant des médicaments dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est pas connue actuellement (cf Interactions), la posologie recommandée de lamotrigine en cas d'association au valproate doit être appliquée

^*La posologie cible de stabilisation variera selon la réponse clinique.

Tableau 4 : Adultes de 18 ans et plus - Posologie totale quotidienne d'entretien de stabilisation suite à l'arrêt de médicaments associés dans le traitement des troubles bipolaires

Une fois que la posologie quotidienne d'entretien de stabilisation est atteinte, les autres médicaments peuvent être arrêtés comme indiqué ci-dessous.

Type de traitement	Dose actuelle de stabilisation de la lamotrigine (avant l'arrêt)	Sem 1 (démarrage avec arrêt)	Sem 2	Sem 3 et suiv^*
Arrêt du valproate (inhibiteur de la glucuronisation de la lamotrigine : cf Interactions), selon la posologie initiale de lamotrigine
Lorsque le valproate est arrêté, doubler la posologie de stabilisation, sans dépasser une augmentation de 100 mg/sem	100 mg/j	200 mg/j	Maintenir cette posologie [200 mg/j] (en 2 prises/j)
	200 mg/j	300 mg/j	400 mg/j	Maintenir cette posologie [400 mg/j]
Arrêt des inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine (cf Interactions), selon la posologie initiale de lamotrigine
Cette posologie doit être utilisée à l'arrêt des médicaments suivants : phénytoïne carbamazépine phénobarbital primidone rifampicine lopinavir/ritonavir	400 mg/j	400 mg/j	300 mg/j	200 mg/j
	300 mg/j	300 mg/j	225 mg/j	150 mg/j
	200 mg/j	200 mg/j	150 mg/j	100 mg/j
Arrêt des médicaments qui n'inhibent ou N'induisent PAS significativement la glucuronisation de la lamotrigine (cf Interactions)
Cette posologie doit être utilisée lorsque d'autres médicaments qui n'inhibent ou n'induisent pas significativement la glucuronisation sont arrêtés	Maintenir la posologie cible atteinte durant l'escalade de dose (200 mg/j en 2 prises) Intervalle posologique 100 à 400 mg/j
Chez les patients prenant des médicaments dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est pas connue actuellement (cf Interactions), il est recommandé de continuer avec la posologie et de l'adapter en fonction de la réponse clinique

^*Les posologies peuvent être augmentées jusqu'à 400 mg/jour si besoin.

Tableau 5 : Adultes de 18 ans et plus - Ajustement de posologie quotidienne de la lamotrigine suite à l'ajout de médicaments associés dans le traitement des troubles bipolaires

Il n'y a aucune expérience clinique dans l'ajustement de posologie quotidienne de la lamotrigine suite à l'ajout d'autres médicaments dans le traitement des troubles bipolaires.

Cependant, sur la base des études d'interactions avec d'autres médicaments, les recommandations suivantes peuvent être faites :

Type de traitement	Dose actuelle de stabilisation de la lamotrigine (avant l'ajout)	Sem 1 (démarrage avec l'ajout)	Sem 2	Sem 3 et suiv
Ajout du valproate (inhibiteur de la glucuronisation de la lamotrigine, cf Interactions), selon la posologie initiale de lamotrigine
Cette posologie doit être utilisée avec le valproate sans tenir compte de tout autre traitement concomitant	200 mg/j	100 mg/j	Maintenir cette posologie (100 mg/j)
	300 mg/j	150 mg/j	Maintenir cette posologie (150 mg/j)
	400 mg/j	200 mg/j	Maintenir cette posologie (200 mg/j)
Ajout d'inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine chez les patients NE prenant PAS de valproate (cf Interactions), selon la posologie initiale de lamotrigine
Cette posologie doit être utilisée sans le valproate mais avec : phénytoïne carbamazépine phénobarbital primidone rifampicine lopinavir/ritonavir	200 mg/j	200 mg/j	300 mg/j	400 mg/j
	150 mg/j	150 mg/j	225 mg/j	300 mg/j
	100 mg/j	100 mg/j	150 mg/j	200 mg/j
Ajout des médicaments qui N'inhibent ou N'induisent PAS significativement la glucuronisation de la lamotrigine (cf Interactions)
Cette posologie doit être utilisée lorsque d'autres médicaments qui n'inhibent ou n'induisent pas significativement la glucuronisation sont ajoutés	Maintenir la posologie cible atteinte durant l'escalade de dose (200 mg/j ; intervalle posologique 100 à 400 mg/j)
Chez les patients prenant des médicaments dont l'interaction pharmacocinétique avec la lamotrigine n'est pas connue actuellement (cf Interactions), la posologie de lamotrigine recommandée en cas d'association au valproate doit être appliquée

Arrêt du traitement par ce médicament chez les patients atteints de troubles bipolaires :: Dans les essais cliniques, il n'y a eu aucune augmentation de l'incidence, de la sévérité ou du type d'effets indésirables suite à un arrêt brutal de la lamotrigine par comparaison avec le placebo. Par conséquent, les patients peuvent arrêter de prendre ce médicament sans étape préalable de réduction de la posologie.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans :: L'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans suite aux résultats d'une étude comportant une phase en ouvert puis une phase randomisée en double aveugle versus placebo qui n'a démontré aucune efficacité significative et avec une augmentation des cas de tendances suicidaires ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

Recommandations posologiques générales pour ce médicament chez les populations spéciales de patients :

Femmes sous contraception hormonale :

L'utilisation de l'association éthinylestradiol/lévonorgestrel (30 µg/150 µg) multiplie environ par 2 la clairance de la lamotrigine, entraînant une diminution des taux de lamotrigine. Après titration, une augmentation de la posologie d'entretien de la lamotrigine (jusqu'à 2 fois la dose initiale) peut être nécessaire pour atteindre la réponse thérapeutique maximale.

Durant la semaine sans prise de pilule, un doublement des taux de lamotrigine a été observé. Des effets indésirables dose-dépendants ne peuvent être exclus. Il faut prendre en considération l'utilisation d'une contraception sans semaine sans prise de pilule, comme traitement de première intention (par exemple, contraceptifs hormonaux continus ou méthodes non hormonales ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).

Instauration d'une contraception hormonale chez les patientes prenant déjà une posologie d'entretien de la lamotrigine et ne prenant pas d'inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine :
La posologie d'entretien de la lamotrigine devra dans la plupart des cas être doublée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions). Il est recommandé qu'à partir de l'instauration d'une contraception hormonale, la posologie de lamotrigine soit augmentée par paliers de 50 à 100 mg/jour toutes les semaines, selon la réponse clinique individuelle. Les posologies ne doivent pas dépasser ce seuil, à moins qu'en fonction de la réponse clinique des doses supérieures soient nécessaires. La mesure des concentrations sériques de lamotrigine avant et après l'instauration du contraceptif hormonal peut être envisagée pour confirmer que la concentration basale en lamotrigine a été maintenue. Si nécessaire, la posologie doit être adaptée. Chez les femmes prenant un contraceptif hormonal incluant une semaine de traitement inactif (« semaine sans prise de pilule »), un suivi du taux de lamotrigine sérique doit être effectué durant la 3^e semaine de traitement actif, c'est-à-dire du jour 15 à 21 du cycle de la pilule. C'est pourquoi il est préférable d'utiliser une contraception exempte de semaine sans prise de pilule, comme traitement de première intention (par exemple, des contraceptifs hormonaux continus ou des méthodes non hormonales ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).
Arrêt d'une contraception hormonale chez les patientes prenant déjà une posologie d'entretien de la lamotrigine et ne prenant pas d'inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine :
La posologie d'entretien de la lamotrigine devra dans la plupart des cas être diminuée de 50 % (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions). Il est recommandé de diminuer progressivement la dose quotidienne de lamotrigine par paliers de 50 à 100 mg chaque semaine (à un taux n'excédant pas 25 % de la dose quotidienne totale par semaine) durant une période de 3 semaines, à moins que la réponse clinique indique le contraire. La mesure des concentrations sériques de lamotrigine avant et après l'arrêt du contraceptif hormonal peut être envisagée, pour confirmer que la concentration basale en lamotrigine a été maintenue. Chez les femmes souhaitant arrêter la prise d'un contraceptif hormonal incluant une semaine de traitement inactif (« semaine sans prise de pilule »), un suivi du taux de lamotrigine sérique doit être effectué durant la 3^e semaine active de traitement, c'est-à-dire du jour 15 à 21 du cycle de la pilule. Des échantillons destinés à l'évaluation des taux de lamotrigine après l'arrêt permanent de la pilule contraceptive ne doivent pas être collectés durant la 1^re semaine suivant l'arrêt de la pilule.
Instauration de la lamotrigine chez les patientes prenant déjà une contraception hormonale :
Les augmentations posologiques doivent suivre les recommandations posologiques normales décrites dans les tableaux.
Instauration et arrêt d'une contraception hormonale chez les patientes prenant déjà une posologie d'entretien de la lamotrigine et prenant des inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine :
Un ajustement à la posologie recommandée d'entretien de la lamotrigine peut ne pas être nécessaire.

Utilisation avec l'association atazanavir/ritonavir :: Aucun ajustement du schéma recommandé d'augmentation de dose de la lamotrigine ne devrait être nécessaire lorsque la lamotrigine est ajoutée à un traitement en cours par l'association atazanavir/ritonavir. Chez les patients recevant déjà une posologie d'entretien de lamotrigine et ne prenant pas d'inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine, il pourra être nécessaire d'augmenter la posologie de lamotrigine si un traitement par l'association atazanavir/ritonavir est ajouté, ou diminuer la posologie de lamotrigine si atazanavir/ritonavir est arrêté. La surveillance des concentrations plasmatiques de lamotrigine devra être effectuée avant et pendant les 2 semaines suivant l'instauration ou l'arrêt d'un traitement par l'association atazanavir/ritonavir, afin de voir si un ajustement posologique de la lamotrigine est nécessaire ( cf Interactions).

Utilisation avec l'association lopinavir/ritonavir :: Aucun ajustement du schéma recommandé d'augmentation de dose de la lamotrigine ne devrait être nécessaire lorsque la lamotrigine est ajoutée à un traitement en cours par l'association lopinavir/ritonavir. Chez les patients recevant déjà une posologie d'entretien de lamotrigine et ne prenant pas d'inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine, il pourra être nécessaire d'augmenter la posologie de lamotrigine si un traitement par l'association lopinavir/ritonavir est ajouté, ou diminuer la posologie de lamotrigine si lopinavir/ritonavir est arrêté. La surveillance des concentrations plasmatiques de lamotrigine devra être effectuée avant et pendant les 2 semaines suivant l'instauration ou l'arrêt d'un traitement par l'association lopinavir/ritonavir, afin de voir si un ajustement posologique de la lamotrigine est nécessaire ( cf Interactions).

Sujets âgés (plus de 65 ans) :: Aucune adaptation posologique à partir du schéma recommandé n'est requise. La pharmacocinétique de la lamotrigine dans cette population ne diffère pas significativement de la population adulte non âgée ( cf Pharmacocinétique).

Insuffisant rénal :: Des précautions doivent être prises lorsque ce médicament est administré à des patients insuffisants rénaux. Pour les patients en stade terminal d'insuffisance rénale, les posologies initiales de lamotrigine doivent se baser sur celles des traitements concomitants de ces patients ; des posologies d'entretien plus faibles peuvent être efficaces pour les patients ayant une insuffisance rénale fonctionnelle significative ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacocinétique).

Insuffisant hépatique :: Les posologies initiales, d'augmentation et d'entretien doivent généralement être réduites d'approximativement 50 % chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de grade B) et de 75 % chez les insuffisants hépatiques sévères (Child-Pugh de grade C). Les augmentations posologiques et les posologies d'entretien doivent être ajustées en fonction de la réponse clinique ( cf Pharmacocinétique).

Mode d'administration :

Utilisation par voie orale.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Éruption cutanée :

Des effets indésirables cutanés ont été signalés, ils sont généralement survenus dans les 8 premières semaines après l'instauration du traitement par la lamotrigine.

Si la majorité des éruptions sont bénignes et transitoires, des éruptions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et un arrêt de la lamotrigine ont également été rapportées. Cela inclut des éruptions pouvant mettre en jeu le pronostic vital, comme le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique (NET)) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), aussi appelé syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse ( cf Effets indésirables).

Chez les adultes recrutés dans les essais utilisant les recommandations posologiques actuelles de la lamotrigine, l'incidence des éruptions cutanées graves est d'environ 1 pour 500 patients épileptiques. Environ la moitié de ces cas a été rapportée comme étant des syndromes de Stevens-Johnson (1 pour 1000). Dans les essais cliniques chez les patients atteints de troubles bipolaires, l'incidence des éruptions cutanées graves est d'environ 1 pour 1000.

Ce risque d'éruptions cutanées graves est plus élevé chez l'enfant que chez l'adulte. Les données disponibles issues de nombreux essais cliniques suggèrent que l'incidence des éruptions ayant conduit à une hospitalisation chez des enfants est de l'ordre de 1 pour 300 à 1 pour 100.

Chez les enfants, l'aspect initial d'une éruption cutanée peut faire penser à une infection, les médecins doivent envisager l'éventualité d'une réaction au traitement par la lamotrigine chez les enfants développant des symptômes d'éruptions cutanées et de fièvre durant les 8 premières semaines de traitement.

De plus, le risque global d'éruptions semble être fortement lié à :

des posologies initiales de lamotrigine élevées et dépassant le schéma d'escalade de dose recommandée du traitement par la lamotrigine (cf Posologie et Mode d'administration) ;
l'utilisation concomitante de valproate (cf Posologie et Mode d'administration).

Des précautions sont également exigées lors du traitement de patients ayant des antécédents d'allergie ou d'éruptions avec d'autres AEs étant donné que la fréquence d'éruptions cutanées non sévères après un traitement par la lamotrigine a été environ 3 fois plus élevée chez ces patients que chez ceux n'ayant pas de tels antécédents.

Tous les patients (adultes et enfants) qui développent une éruption doivent être rapidement évalués et ce médicament doit être arrêté immédiatement à moins que l'éruption ne soit clairement pas liée à la lamotrigine. Il est recommandé de ne pas réintroduire ce médicament chez les patients l'ayant interrompu en raison d'une éruption associée à un traitement antérieur par la lamotrigine, à moins que le bénéfice potentiel ne dépasse clairement le risque. Si le patient a développé un SSJ, une NET ou un DRESS sous lamotrigine, le traitement avec de la lamotrigine ne devra jamais être repris chez ce patient.

L'éruption cutanée a également été rapportée dans le cadre d'un DRESS ; aussi connu sous le nom de syndrome d'hypersensibilité. Cette maladie est associée à un tableau variable de symptômes systémiques incluant fièvre, adénopathies, œdèmes de la face, anomalies hématologiques, hépatiques, rénales et méningite aseptique ( cf Effets indésirables). Le syndrome d'expression clinique variable peut, rarement, conduire à une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD) et à une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que des réactions précoces d'hypersensibilité (par exemple fièvre, adénopathies) peuvent être observées alors qu'une éruption cutanée n'est pas évidente. Si ces signes et symptômes surviennent le patient doit alors être immédiatement examiné et ce médicament interrompu si une autre étiologie ne peut être établie.

La méningite aseptique était réversible à l'arrêt du traitement dans la majorité des cas, mais était récurrente dans un certain nombre de cas lors d'une ré-exposition à la lamotrigine. La ré-exposition entraînait la réapparition rapide des symptômes qui étaient fréquemment plus sévères. La lamotrigine ne doit pas être réintroduite chez des patients l'ayant interrompue en raison d'une méningite aseptique due au traitement par la lamotrigine.

Des réactions de photosensibilité associées à l'utilisation de lamotrigine ont également été signalées ( cf Effets indésirables). Dans plusieurs cas, la réaction s'est produite avec une dose élevée (400 mg ou plus), en cas d'augmentation de la dose ou d'une augmentation rapide du titrage. Si l'on soupçonne une photosensibilité associée à la lamotrigine chez un patient présentant des signes de photosensibilité (tels qu'un coup de soleil exagéré), il convient d'envisager l'arrêt du traitement. Si la poursuite du traitement par lamotrigine est jugée cliniquement justifiée, il convient de conseiller au patient d'éviter de s'exposer au soleil et à la lumière UV artificielle et de prendre des mesures de protection (par ex. utilisation de vêtements de protection et d'écrans solaires).

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) :: Des cas de LHH ont été rapportés chez des patients traités par lamotrigine ( cf Effets indésirables). La LHH est caractérisée par des signes et des symptômes tels que de la fièvre, une éruption cutanée, des symptômes neurologiques, une hépatosplénomégalie, une lymphadénopathie, une cytopénie, une élévation du taux sérique de ferritine, une hypertriglycéridémie ainsi que des anomalies de la fonction hépatique et de la coagulation. Les symptômes surviennent généralement dans les 4 semaines suivant le début du traitement. La LHH peut menacer le pronostic vital.; Les patients doivent être informés des symptômes associés à la LHH et doivent consulter immédiatement un médecin s'ils présentent ces symptômes lors d'un traitement par lamotrigine.; Les signes et symptômes apparaissant chez les patients doivent être immédiatement évalués et le diagnostic d'une LHH doit être envisagé. Le traitement par lamotrigine doit être immédiatement interrompu à moins qu'une étiologie différente puisse être établie.

Aggravation clinique et risque suicidaire :: Des idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des AEs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des AEs a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la lamotrigine.; Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.; Les patients atteints de troubles bipolaires peuvent avoir une aggravation de leurs symptômes dépressifs et/ou l'émergence d'idées ou comportements suicidaires qu'ils prennent ou non des médicaments pour les troubles bipolaires, y compris ce médicament. De ce fait, les patients sous ce médicament pour des troubles bipolaires doivent être étroitement surveillés pour toute aggravation clinique (incluant le développement de nouveaux symptômes) et pour des idées et comportements suicidaires, particulièrement à l'instauration du traitement, ou lors de modifications posologiques.; Certains patients, tels que ceux ayant des antécédents d'idées ou de comportements suicidaires, les jeunes adultes, et ceux exprimant un degré significatif d'idées suicidaires avant le début du traitement, peuvent être plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide, et doivent faire l'objet d'une surveillance attentive pendant le traitement.; Il faut envisager un changement du schéma posologique, voire un éventuel arrêt du médicament, chez les patients ayant une aggravation clinique (incluant le développement de nouveaux symptômes) et/ou l'émergence d'idées/comportements suicidaires, particulièrement si ces symptômes sont sévères, surviennent brutalement ou ne faisaient pas partie des symptômes présentés par le patient.

Contraceptifs hormonaux :

Effets des contraceptifs hormonaux sur l'efficacité de la lamotrigine :: L'utilisation de l'association éthinylestradiol/lévonorgestrel (30 µg/150 µg) multiplie environ par 2 la clairance de la lamotrigine, entraînant une diminution des taux de lamotrigine ( cf Interactions). Une diminution des taux de lamotrigine a été associée à une perte de contrôle des crises. Après titration, une augmentation de la posologie d'entretien de la lamotrigine (jusqu'à 2 fois la dose initiale) sera nécessaire dans la plupart des cas pour atteindre la réponse thérapeutique maximale.; Lors de l'arrêt d'un contraceptif hormonal, la clairance de la lamotrigine peut être réduite de moitié.; Des augmentations de taux de lamotrigine peuvent être associées à des effets indésirables dose-dépendants. Les patients doivent être suivis en conséquence.; Chez les femmes ne prenant pas encore d'inducteurs de la glucuronisation de la lamotrigine et prenant un contraceptif hormonal qui inclut 1 semaine de traitement inactif (par exemple « 1 semaine sans prise de pilule ») des augmentations progressives et transitoires des taux de lamotrigine surviendront durant la semaine de traitement inactif ( cf Posologie et Mode d'administration). Ce type de variations des taux de lamotrigine peut être associé à des effets indésirables. Dans ce cas, il faut envisager, en première intention, l'utilisation d'une contraception n'incluant pas 1 semaine sans prise de pilule (par exemple, contraceptif hormonal continu ou méthodes non hormonales).; Les interactions entre la lamotrigine et d'autres contraceptifs oraux ou traitements hormonaux substitutifs n'ont pas été étudiées, bien qu'ils puissent affecter de la même façon les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine.

Effets de la lamotrigine sur l'efficacité des contraceptifs hormonaux :: Une étude d'interaction chez 16 volontaires sains a montré une faible augmentation de la clairance du lévonorgestrel et des changements des taux de FSH et LH sériques ( cf Interactions) lorsque la lamotrigine était administrée de façon concomitante à un contraceptif hormonal (association éthinylestradiol/lévonorgestrel). L'impact de ces changements sur l'activité ovulatoire ovarienne est inconnu. Cependant, on ne peut exclure la possibilité que ces changements conduisent à une diminution de l'efficacité du contraceptif chez certaines patientes prenant des spécialités à base d'hormones avec un traitement par lamotrigine. Aussi, les patientes doivent être informées de la nécessité de rapporter rapidement tout changement de leur cycle menstruel, tel qu'un saignement imprévu.

Dihydrofolate réductase :: La lamotrigine est un faible inhibiteur de la dihydrofolate réductase et pourrait donc interférer avec le métabolisme des folates lors d'un traitement à long terme ( cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).; Toutefois, dans le cadre d'une utilisation prolongée, la lamotrigine n'a pas induit de changements significatifs de la concentration en hémoglobine, du volume globulaire moyen, ou des concentrations en folates du sérum ou des hématies pendant 1 an, ni de changements significatifs de la concentration en folates des hématies pendant 5 ans.

Insuffisance rénale :: Chez les insuffisants rénaux en stade terminal, des études en administration unique n'ont pas révélé de modifications significatives des concentrations plasmatiques en lamotrigine. Cependant, une accumulation du métabolite glucuronoconjugué est à prévoir et des précautions d'emploi doivent donc être prises pour le traitement de ces patients.

Patients prenant d'autres spécialités contenant de la lamotrigine :: Ce médicament ne doit pas être administré aux patients déjà traités par toute autre préparation contenant de la lamotrigine sans consultation médicale.

ECG typique du syndrome de Brugada :: Des anomalies arythmogènes du segment ST-T et un tracé d'ECG typique du syndrome de Brugada ont été rapportés chez des patients traités par lamotrigine. L'utilisation de la lamotrigine devrait être envisagée avec précaution chez des patients atteints du syndrome de Brugada.

Excipients :: Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Développement chez les enfants :: Il n'existe aucune donnée sur l'effet de la lamotrigine sur la croissance, la maturation sexuelle et les développements cognitifs, émotionnels et comportementaux des enfants.

Précautions relatives à l'épilepsie :: Comme avec d'autres AEs, l'arrêt brutal de ce médicament peut provoquer des crises par un effet rebond. La posologie doit être progressivement réduite sur une période de 2 semaines, sauf s'il s'agit de problèmes de tolérance (par exemple éruption cutanée) nécessitant un arrêt brutal du traitement.; D'après des données issues de la littérature, des crises convulsives sévères incluant l'état de mal peuvent conduire à une rhabdomyolyse, une défaillance multiviscérale et une coagulation intravasculaire disséminée pouvant parfois conduire au décès.; Des cas similaires sont survenus en association avec l'utilisation de lamotrigine.; Une aggravation clinique significative de la fréquence des crises peut être observée au lieu d'une amélioration de celle-ci. Chez les patients présentant plusieurs types de crises, le bénéfice observé sur le contrôle d'un type de crise doit être pondéré face à une aggravation d'un autre type de crise.; Les crises myocloniques peuvent être aggravées par la lamotrigine.; Les données suggèrent que les réponses au traitement lors d'une association à des inducteurs enzymatiques sont moindres comparées à une association à des médicaments antiépileptiques non inducteurs enzymatiques. La cause en est mal connue.; Chez les enfants prenant de la lamotrigine pour le traitement d'absences typiques, l'efficacité peut ne pas se maintenir chez tous les patients.

Précautions relatives aux troubles bipolaires :

Enfants et adolescents de moins de 18 ans :: Le traitement par antidépresseur est associé à une augmentation des idées et comportements suicidaires chez les enfants et les adolescents atteints de troubles dépressifs majeurs et d'autres troubles psychiatriques.

Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Les Uridines 5'-diphospho (UDP) - glucuronyltransférases (UGT) ont été identifiées comme les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine. Les médicaments qui induisent ou inhibent la glucuronisation peuvent, par conséquent, affecter la clairance apparente de la lamotrigine. Des inducteurs puissants ou modérés des enzymes du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), qui sont également connus pour induire les UGT, peuvent également renforcer le métabolisme de la lamotrigine. Il n'existe aucune preuve que la lamotrigine provoque une induction ou une inhibition cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450. La lamotrigine peut induire son propre métabolisme mais l'effet est modeste et il est peu probable qu'il y ait des conséquences cliniquement significatives.

Les médicaments dont il a été démontré qu'ils ont un impact cliniquement pertinent sur la concentration de la lamotrigine sont décrits dans le tableau 6. Les recommandations posologiques spécifiques à ces médicaments sont fournies dans la rubrique Posologie et Mode d'administration. De plus, ce tableau liste les médicaments qui ont montré avoir peu ou pas d'effets sur la concentration de lamotrigine. L'administration simultanée de ces médicaments ne devrait généralement pas avoir d'incidence clinique. Cependant, une attention particulière doit être prise pour les patients dont l'épilepsie est particulièrement sensible aux fluctuations des concentrations de lamotrigine.

Tableau 6 : Effets des médicaments sur la concentration de la lamotrigine

Médicaments qui augmentent la concentration de la lamotrigine	Médicaments qui diminuent la concentration de la lamotrigine	Médicaments qui ont peu ou pas d'effet sur la concentration de la lamotrigine
Valproate	Atazanavir/ritonavir^*	Aripiprazole
	Carbamazépine	Bupropion
	Association éthinylestradiol/lévonorgestrel^*	Felbamate
	Lopinavir/ritonavir	Gabapentine
	Phénobarbital	Lacosamide
	Phénytoïne	Lévétiracétam
	Primidone	Lithium
	Rifampicine	Olanzapine
		Oxcarbazépine
		Paracétamol
		Pérempanel
		Prégabaline
		Topiramate
		Zonisamide

^*Pour le schéma posologique (cf Posologie et Mode d'administration) et pour les femmes prenant des contraceptifs hormonaux, voir également Contraceptifs hormonaux dans la rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi.

Interactions impliquant les antiépileptiques :: Le valproate, qui inhibe la glucuronisation de la lamotrigine, réduit le métabolisme de la lamotrigine et augmente la demi-vie de la lamotrigine d'approximativement 2 fois. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec le valproate, le schéma posologique approprié doit être appliqué ( cf Posologie et Mode d'administration).; Certains AEs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et la primidone) qui induisent les enzymes du cytochrome P450 induisent également les UGT et donc renforcent le métabolisme de la lamotrigine. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone, le schéma posologique approprié doit être appliqué ( cf Posologie et Mode d'administration).; Des évènements affectant le système nerveux central ont été rapportés, incluant sensations vertigineuses, ataxie, diplopie, vision floue et nausée suite à l'introduction de la lamotrigine chez des patients prenant de la carbamazépine. Ces évènements se résolvent habituellement quand la dose de carbamazépine est réduite. Un effet similaire a été observé pendant une étude sur la lamotrigine et l'oxcarbazépine chez des volontaires sains adultes, mais la réduction de doses n'a pas été testée.; Des cas de diminution des taux de lamotrigine ont été rapportés dans la littérature lorsque la lamotrigine était donnée en association avec de l'oxcarbazépine. Cependant, dans une étude prospective chez des volontaires sains adultes prenant des doses de 200 mg de lamotrigine et de 1200 mg d'oxcarbazépine, l'oxcarbazépine n'a pas modifié le métabolisme de la lamotrigine et la lamotrigine n'a pas modifié le métabolisme de l'oxcarbazépine. Par conséquent, chez les patients recevant un traitement concomitant contenant de l'oxcarbazépine, il faut utiliser le schéma posologique de la lamotrigine en association sans le valproate et sans inducteur de la glucuronisation de la lamotrigine ( cf Posologie et Mode d'administration).; Dans une étude chez des volontaires sains, la coadministration de felbamate (1200 mg 2 fois par jour) avec de la lamotrigine (100 mg 2 fois par jour pendant 10 jours) n'a pas semblé avoir d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la lamotrigine.; Sur la base d'analyse rétrospective des taux plasmatiques de patients ayant reçu de la lamotrigine à la fois avec et sans gabapentine, la gabapentine n'a pas semblé modifier la clairance apparente de la lamotrigine.; Les interactions potentielles entre le lévétiracétam et la lamotrigine ont été évaluées par l'examen des concentrations sériques des deux agents durant des essais cliniques contre placebo. Ces données indiquent que la lamotrigine n'influence pas la pharmacocinétique du lévétiracétam et que le lévétiracétam n'influence pas la pharmacocinétique de la lamotrigine.; Les concentrations plasmatiques de la lamotrigine à l'état d'équilibre n'ont pas été affectées par l'administration concomitante de prégabaline (200 mg, 3 fois par jour). Il n'y a aucune interaction pharmacocinétique entre la lamotrigine et la prégabaline.; Le topiramate n'a conduit à aucune modification des concentrations plasmatiques de lamotrigine. L'administration de la lamotrigine a conduit à une augmentation de 15 % des concentrations en topiramate.; Dans un essai chez des patients épileptiques, la coadministration de zonisamide (200 à 400 mg/jour) et de lamotrigine (150 à 500 mg/jour) pendant 35 jours n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de la lamotrigine.; Dans un essai clinique contrôlé contre placebo chez des patients souffrant de crises partielles, les concentrations plasmatiques de lamotrigine n'ont pas été affectées après administration concomitante de lacosamide (200, 400, ou 600 mg/jour).; L'analyse groupée de données de 3 essais contrôlés contre placebo ayant évalué le traitement en association avec pérampanel chez des patients souffrant de crises partielles et de crises généralisées tonico-cloniques, la dose la plus élevée de pérampanel qui a été évaluée (12 mg/jour) a augmenté la clairance de la lamotrigine de moins de 10 %.; Bien que des modifications des concentrations plasmatiques d'autres AEs aient été rapportées, des études contrôlées n'ont révélé aucune preuve que la lamotrigine affecte les concentrations plasmatiques des AEs concomitants. Des preuves issues d'études in vitro indiquent que la lamotrigine ne déplace pas les autres AEs de leurs sites de liaison aux protéines.

Interactions impliquant d'autres agents psychoactifs :: La pharmacocinétique du lithium après la prise de 2 g de gluconate de lithium anhydre 2 fois par jour pendant 6 jours chez 20 sujets sains n'a pas été modifiée par la coadministration de 100 mg/jour de lamotrigine.; Des doses orales multiples de bupropion n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de lamotrigine chez 12 sujets et n'ont donné qu'une légère augmentation de l'ASC du glucuronoconjugué de la lamotrigine.; Dans une étude chez des volontaires adultes sains, 15 mg d'olanzapine a réduit l'ASC et la Cmax de la lamotrigine de valeurs moyennes respectives de 24 % et 20 %. La lamotrigine à 200 mg n'a pas affecté la pharmacocinétique de l'olanzapine.; Des doses orales multiples de lamotrigine de 400 mg par jour n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique d'une dose unique de 2 mg de rispéridone chez 14 adultes volontaires sains. Suite à la co-administration de 2 mg de rispéridone avec de la lamotrigine, 12 des 14 volontaires ont rapporté une somnolence contre 1 sur 20 quand la rispéridone a été donnée seule, et aucun quand la lamotrigine a été administrée seule.; Dans une étude de 18 patients adultes atteints de trouble bipolaire de type I, recevant un traitement d'entretien de la lamotrigine (100-400 mg/jour), des doses d'aripiprazole ont été augmentées de 10 mg/jour pour atteindre 30 mg/jour sur une période de 7 jours. Cette posologie a été poursuivie pendant les 7 jours suivants à raison d'une prise quotidienne. Une réduction moyenne d'environ 10 % de la C _max et de l'ASC de la lamotrigine a été observée.; Des expériences in vitro ont indiqué que la formation du métabolite primaire de la lamotrigine, le 2-N-glucuronide, a été inhibée de façon minimale par la co-incubation avec de l'amitriptyline, du bupropion, du clonazépam, de l'halopéridol ou du lorazépam. Ces expériences ont également suggéré qu'il est peu probable que le métabolisme de la lamotrigine ait été inhibé par la clozapine, la fluoxétine, la phénelzine, la rispéridone, la sertraline ou la trazodone. De plus, une étude du métabolisme du bufuralol utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains a suggéré que la lamotrigine ne réduirait pas la clairance des médicaments majoritairement métabolisés par le cytochrome CYP2D6.

Interactions impliquant les contraceptifs hormonaux :

Effet des contraceptifs hormonaux sur la pharmacocinétique de la lamotrigine :: Dans une étude chez 16 femmes volontaires, l'administration de 30 µg d'éthinylestradiol et 150 µg de lévonorgestrel associés dans une pilule contraceptive orale a provoqué approximativement un doublement de la clairance orale de la lamotrigine, conduisant à des réductions moyennes de l'ASC et de la Cmax respectivement de 52 % et 39 %. Les concentrations sériques de la lamotrigine ont augmenté au cours de la semaine de traitement inactif (incluant « la semaine sans prise de pilule »), avec des concentrations avant la prise à la fin de la semaine de traitement inactif, en moyenne, environ 2 fois plus élevées que pendant le traitement associé ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Aucun ajustement selon les lignes directrices sur l'escalade de dose recommandée de la lamotrigine ne devrait être nécessaire pour la seule raison de l'utilisation de contraceptifs hormonaux, mais la dose d'entretien de la lamotrigine devra être augmentée ou diminuée dans la plupart des cas lors de l'instauration ou de l'arrêt de contraceptifs hormonaux ( cf Posologie et Mode d'administration).

Effet de la lamotrigine sur la pharmacocinétique des contraceptifs hormonaux :: Dans une étude chez 16 femmes volontaires, une dose de maintien de 300 mg de lamotrigine n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la composante éthinylestradiol dans l'association d'une pilule contraceptive orale. Il a été observé une légère augmentation de la clairance orale de la composante lévonorgestrel, conduisant à des réductions moyennes de l'ASC et de la Cmax respectivement de 19 % et 12 %.; Les mesures des taux sériques de FSH, LH et d'estradiol pendant l'étude ont indiqué quelques pertes de suppression de l'activité hormonale ovarienne chez quelques femmes, bien que la mesure de la progestérone sérique ait indiqué qu'il n'y a eu aucune preuve hormonale de l'ovulation chez aucun des 16 sujets. L'impact de la légère augmentation de la clairance du lévonorgestrel et des modifications des taux sériques de FSH et de LH sur l'activité ovulatoire ovarienne est inconnu ( cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Les effets des doses de lamotrigine autres que 300 mg/jour n'ont pas été étudiés et il n'y a pas eu d'études avec d'autres spécialités à base d'hormones féminines.

Interactions impliquant d'autres médicaments :: Dans une étude chez 10 hommes volontaires, la rifampicine a augmenté la clairance de la lamotrigine et diminué la demi-vie de la lamotrigine par induction des enzymes hépatiques responsables de la glucuronisation. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec la rifampicine, le schéma posologique approprié doit être appliqué ( cf Posologie et Mode d'administration).; Dans une étude chez des volontaires sains, l'association lopinavir/ritonavir a diminué environ de moitié les concentrations plasmatiques de la lamotrigine, probablement par induction de la glucuronisation. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec l'association lopinavir/ritonavir, le schéma posologique approprié doit être appliqué ( cf Posologie et Mode d'administration).; Dans une étude chez des volontaires sains adultes, l'association atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) administrée pendant 9 jours, a réduit l'ASC et la Cmax plasmatiques de la lamotrigine (dose unique de 100 mg) en moyenne de 32 % et 6 %, respectivement. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec l'association atazanavir/ritonavir, le schéma posologique approprié doit être appliqué ( cf Posologie et Mode d'administration).; Dans une étude chez des volontaires sains adultes, 1 g de paracétamol (quatre fois par jour) a réduit l'ASC et la C _min plasmatiques de la lamotrigine en moyenne de 20 et 25 %, respectivement.; Des données in vitro montrent que la lamotrigine, mais pas le métabolite 2-N-glucuronide, est un inhibiteur du transporteur des cations organiques 2 (TCO2) à des concentrations potentiellement cliniquement significatives. Ces données démontrent que la lamotrigine est un inhibiteur du TCO2, avec une valeur de CI50 de 53,8 µM. La co-administration de la lamotrigine avec des médicaments excrétés par les reins qui sont des substrats du TCO2 (par exemple la metformine, la gabapentine et la varénicline) peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments.; La signification clinique n'a pas été clairement définie, toutefois une attention particulière devra être portée aux patients recevant de telles associations.

Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié aux antiépileptiques en général :: Un avis spécialisé doit être donné aux femmes épileptiques en âge de procréer. Le traitement antiépileptique doit être réévalué lorsqu'une femme envisage une grossesse. Chez les femmes traitées pour une épilepsie, un arrêt brutal du traitement antiépileptique doit être évité car cela peut entraîner la réapparition de crises dont les conséquences pour la mère et le fœtus peuvent être graves.; La monothérapie doit être préférée chaque fois que cela est possible car une polythérapie antiépileptique peut être associée à un risque plus élevé de malformations congénitales qu'une monothérapie. Le risque de malformations congénitales lié à la polythérapie varie en fonction des antiépileptiques coadministrés.

Risque lié à la lamotrigine :

Grossesse :: L'analyse d'un nombre élevé de données chez les femmes exposées à la lamotrigine en monothérapie pendant le premier trimestre de grossesse (plus de 8700) n'a pas mis en évidence d'augmentation substantielle du risque de malformations congénitales majeures y compris les fentes labio-palatines. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur le développement ( cf Sécurité préclinique).; Si un traitement par ce médicament est considéré comme nécessaire durant la grossesse, la dose thérapeutique la plus faible est recommandée.; La lamotrigine a un léger effet inhibiteur sur l'acide dihydrofolique réductase et pourrait par conséquent théoriquement conduire à un risque accru de préjudices embryofœtaux par diminution des taux d'acide folique. La prise d'acide folique doit être envisagée lorsqu'une grossesse est prévue et durant le début de la grossesse.; Les changements physiologiques durant la grossesse peuvent modifier les concentrations de lamotrigine et/ou son effet thérapeutique. Des cas de diminution des taux plasmatiques de lamotrigine durant la grossesse ont été rapportés avec un risque potentiel de perte de contrôle des crises. Après la naissance, les taux de lamotrigine peuvent augmenter rapidement avec un risque d'effets indésirables dose-dépendants. Par conséquent les concentrations sériques de lamotrigine doivent être surveillées avant, pendant et après la grossesse, tout comme rapidement après la naissance. Si nécessaire, la dose doit être adaptée pour maintenir la concentration sérique de la lamotrigine au même niveau qu'avant la grossesse, ou adaptée à la réponse clinique. De plus, les effets indésirables dose-dépendants doivent être surveillés après la naissance.

Allaitement :: Il a été rapporté que la lamotrigine passe dans le lait maternel à des concentrations fortement variables, entraînant chez les nourrissons des taux en lamotrigine totaux allant jusqu'à environ 50 % de ceux de la mère. Par conséquent, chez les nourrissons allaités, les concentrations sériques de lamotrigine peuvent atteindre des taux auxquels des effets pharmacologiques peuvent survenir.; Les bénéfices potentiels de l'allaitement doivent être évalués face au risque potentiel de survenue d'effets indésirables chez le nourrisson. Si une femme décide d'allaiter son enfant pendant qu'elle est traitée par lamotrigine, il faudra surveiller les effets indésirables chez le nourrisson, tels que la somnolence, une éruption cutanée ou une prise de poids insuffisante.

Fertilité :: Des études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucune altération de la fertilité par la lamotrigine ( cf Sécurité préclinique).

Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En raison de la variabilité de la réponse individuelle à tous les traitements par AE, les patients prenant ce médicament pour traiter leur épilepsie doivent consulter leur médecin sur les questions particulières liées à la conduite et à l'épilepsie.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Deux études chez des volontaires ont montré que l'effet de la lamotrigine sur la coordination motrice visuelle fine, les mouvements oculaires, le balancement du corps et les effets sédatifs subjectifs ne sont pas différents par rapport au placebo. Dans les essais cliniques avec la lamotrigine, les évènements indésirables à caractère neurologique, tels que des sensations vertigineuses et une diplopie, ont été rapportés. Par conséquent, les patients doivent voir dans quelle mesure le traitement par ce médicament les affecte avant de conduire ou d'utiliser une machine.

Effets indésirables

Les effets indésirables pour les indications d'épilepsie et de troubles bipolaires sont basés sur les données disponibles issues d'essais cliniques contrôlés et d'autres expériences cliniques, et sont listés dans le tableau ci-dessous. Les catégories des fréquences proviennent des essais cliniques contrôlés (en monothérapie pour l'épilepsie [identifiées par un astérisque *] et pour les troubles bipolaires [identifiées par le symbole ^§]). Lorsque les catégories des fréquences diffèrent entre les données des essais cliniques de l'épilepsie et ceux des troubles bipolaires, la fréquence la plus élevée est mentionnée. Toutefois, lorsqu'aucune donnée d'essais cliniques contrôlés n'est disponible, les catégories de fréquences étaient obtenues à partir d'autres essais cliniques.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Système organe
Fréquence	Effets indésirables
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très rare	Anomalies hématologiques⁽¹⁾ incluant neutropénies, leucopénies, anémies, thrombopénies, pancytopénies, anémies aplasiques, agranulocytoses, lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)
Indéterminée	Adénopathie⁽¹⁾
Affections du système immunitaire
Très rare	Syndrome d'hypersensibilité⁽²⁾
Indéterminée	Hypogammaglobulinémie
Affections psychiatriques
Fréquent	Agressivité, irritabilité
Très rare	Confusion, hallucinations, tics
Indéterminée	Cauchemars
Affections du système nerveux
Très fréquent	Céphalées* ^§
Fréquent	Somnolence* ^§, sensations vertigineuses* ^§, tremblements, insomnie, agitation ^§
Peu fréquent	Ataxie*
Rare	Nystagmus*, méningite aseptique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi)
Très rare	Instabilité, mouvements anormaux, aggravation de la maladie de Parkinson⁽³⁾, syndrome extrapyramidal, choréoathétose*, augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie
Affections oculaires
Peu fréquent	Diplopie, vision floue
Rare	Conjonctivite
Affections gastro-intestinales
Fréquent	Nausées, vomissements, diarrhée*, sécheresse buccale ^§
Affections hépatobiliaires
Très rare	Insuffisance hépatique, dysfonctionnement hépatique⁽⁴⁾, augmentation des valeurs des tests hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent	Éruptions cutanées⁽⁵⁾* ^§
Peu fréquent	Alopécie, réaction de photosensibilité
Rare	Syndrome de Stevens-Johnson ^§
Très rare	Nécrolyse épidermique toxique, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquent	Arthralgie ^§
Très rare	Réactions type lupus
Affections rénales et urinaires
Indéterminée	Néphrite tubulo-interstitielle, néphrite tubulo-interstitielle et uvéite
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent	Fatigue*, douleurs ^§, douleur du dos ^§

Description des effets indésirables sélectionnés :

⁽¹⁾Les anomalies hématologiques et les adénopathies peuvent être ou non associées à un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) / syndrome d'hypersensibilité (cf Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Affections du système immunitaire).
⁽²⁾Des éruptions cutanées ont également été rapportées dans le cadre de ce syndrome, aussi connu sous le nom de DRESS. Cette maladie est associée à un tableau variable de symptômes systémiques incluant fièvre, adénopathies, œdèmes de la face et anomalies hématologiques, hépatiques et rénales. Ce syndrome d'expression clinique variable peut, rarement, conduire à une coagulation intra vasculaire disséminée et à une défaillance multiviscérale. Il est important de noter que des réactions précoces d'hypersensibilité (par exemple fièvre, adénopathies) peuvent être observées alors qu'une éruption cutanée n'est pas évidente. Si ces signes et symptômes surviennent, le patient doit alors être immédiatement examiné et ce médicament interrompu si une autre étiologie ne peut être établie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
⁽³⁾Ces effets ont été rapportés dans d'autres essais cliniques : des cas d'aggravation de symptômes parkinsoniens liés à la lamotrigine ont été rapportés chez des patients ayant une maladie de Parkinson préexistante, des effets extrapyramidaux et des choréoathétoses ont également été rapportés de façon isolée chez des patients n'ayant pas cette pathologie sous-jacente.
⁽⁴⁾Un dysfonctionnement hépatique survient généralement en association avec des réactions d'hypersensibilité mais des cas isolés ont été rapportés sans signe manifeste d'hypersensibilité.
⁽⁵⁾Dans des essais cliniques chez l'adulte, les éruptions cutanées sont survenues jusqu'à 8 à 12 % des patients prenant de la lamotrigine et chez 5 à 6 % des patients prenant un placebo. Les éruptions cutanées ont conduit à l'arrêt du traitement par la lamotrigine chez 2 % des patients. L'éruption, généralement maculopapuleuse en apparence, apparaît généralement dans les huit premières semaines de traitement et se résout à l'arrêt du traitement par ce médicament (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Des éruptions cutanées graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) ont été rapportées. Bien que la majorité guérisse à l'arrêt du traitement par la lamotrigine, quelques patients ont des séquelles irréversibles et il y a eu de rares cas de décès associés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Le risque global d'éruptions cutanées semble être fortement lié à :

des doses initiales de lamotrigine élevées et dépassant le schéma d'escalade de dose recommandée (cf Posologie et Mode d'administration),
l'utilisation concomitante de valproate (cf Posologie et Mode d'administration).

Il a été rapporté des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures chez des patients traités au long terme avec de la lamotrigine. Le mécanisme par lequel la lamotrigine affecte le métabolisme osseux n'a pas été identifié.

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament .

Surdosage

Signes et symptômes :: Des ingestions de doses massives excédant de 10 à 20 fois la dose thérapeutique maximale, incluant des cas mortels, ont été rapportées. Le surdosage a conduit à des symptômes comprenant nystagmus, ataxie, trouble de la conscience, crises convulsives tonico-cloniques et coma. Un élargissement du QRS (retard à la conduction intraventriculaire) a également été observé chez les patients en surdosage. L'élargissement de plus de 100 ms de la durée du QRS peut être associé à une toxicité plus sévère.

Traitement :: En cas de surdosage, il convient d'hospitaliser le patient et de lui administrer le traitement adéquat. Un traitement visant à diminuer l'absorption devra être mis en place (charbon activé), si cela est indiqué. Une prise en charge supplémentaire devra être instaurée selon l'état clinique du patient. Il n'y a pas de données concernant l'utilisation de l'hémodialyse comme traitement d'un surdosage. Chez 6 volontaires insuffisants rénaux, 20 % de la lamotrigine a été retiré de l'organisme pendant une session d'hémodialyse de 4 heures ( cf Pharmacocinétique).

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres anti-épileptiques, code ATC : N03AX09.

Mécanisme d'action :: Les résultats d'études pharmacologiques suggèrent que la lamotrigine bloque préférentiellement et de façon voltage-dépendante les canaux sodiques activés. Cela inhibe l'activation répétitive et soutenue des neurones et inhibe la libération du glutamate (le neurotransmetteur qui joue un rôle clé dans la genèse des crises d'épilepsie). Ces effets contribuent probablement aux propriétés anti-convulsivantes de la lamotrigine.; A l'inverse, les mécanismes par lesquels la lamotrigine exerce son action thérapeutique sur les troubles bipolaires n'ont pas été établis, bien que les interactions canaux sodium voltage-dépendants soient probablement importantes.

Effets pharmacodynamiques :: Dans les tests conçus pour évaluer les effets des médicaments sur le système nerveux central, les résultats obtenus en utilisant une dose de 240 mg de lamotrigine administrée à des volontaires sains n'ont pas différé du placebo, tandis qu'à la fois 1000 mg de phénytoïne et 10 mg de diazépam ont chacun atteint significativement la coordination motrice visuelle fine et les mouvements oculaires, augmenté le balancement du corps et produit des effets sédatifs subjectifs.; Dans une autre étude, des doses orales uniques de 600 mg de carbamazépine ont significativement atteint la coordination motrice visuelle fine et les mouvements oculaires, tout en augmentant le balancement du corps et le rythme cardiaque, alors que les résultats avec des doses de lamotrigine de 150 mg et 300 mg n'ont pas différé du placebo.

Efficacité et sécurité clinique et tolérance chez les enfants âgés de 1 à 24 mois :: L'efficacité et la tolérance de la lamotrigine en association dans le traitement des crises partielles chez les enfants de 1 à 24 mois ont été évaluées dans un petit essai de sevrage en double aveugle contrôlé contre placebo. Le traitement a été initié chez 177 sujets selon un schéma d'augmentation des doses semblable à celui utilisé pour les enfants âgés de 2 à 12 ans.; Comme les comprimés de 2 mg de lamotrigine correspondent au plus faible dosage disponible, ce schéma standard de posologie a été adapté dans certains cas durant la phase d'augmentation des doses (par exemple, en administrant un comprimé de 2 mg 1 jour sur 2 quand la dose calculée était inférieure à 2 mg). Les taux sériques ont été mesurés à la fin de la semaine 2 de titration et les doses suivantes étaient alors réduites ou restaient inchangées si la concentration dépassait 0,41 µg/ml, soit la concentration attendue chez les adultes à ce stade. Des réductions de doses allant jusqu'à 90 % ont été nécessaires chez certains patients à la fin de la semaine 2. 38 patients répondeurs (diminution de la fréquence des crises > 40 %) ont été randomisés pour recevoir un placebo ou la lamotrigine. La proportion de sujets ayant présenté un échec au traitement a été de 84 % (16 sujets/19) dans le bras placebo et de 58 % (11 sujets/19) dans le bras lamotrigine. La différence n'a pas été statistiquement significative : 26,3 %, IC 95 % [- 2,6 ; 50,2 %], p = 0,07.; Deux cent cinquante-six sujets au total, âgés de 1 à 24 mois, ont été exposés à la lamotrigine à des doses allant de 1 à 15 mg/kg/jour pendant 72 semaines au maximum. Le profil de tolérance de la lamotrigine chez ces enfants âgés de 1 mois à 2 ans a été similaire à celui d'enfants plus âgés à l'exception de l'aggravation cliniquement significative des crises (≥ 50 %) qui a été rapportée plus fréquemment chez les enfants de moins de 2 ans (26 %) comparé aux enfants plus âgés (14 %).

Efficacité clinique et tolérance dans le syndrome de Lennox-Gastaut :: Il n'y a aucune donnée sur la monothérapie dans les crises associées à un syndrome de Lennox-Gastaut.

Efficacité clinique dans la prévention des épisodes thymiques chez les patients atteints de troubles bipolaires :

L'efficacité de la lamotrigine dans la prévention des épisodes thymiques chez les patients atteints de trouble bipolaire de type I a été évaluée dans 2 études.

L'étude SCAB2003 a été une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, double placebo, contrôlée contre placebo et lithium, et à dose fixe, ayant évalué la prévention à long terme des rechutes et récurrences d'épisodes de dépression et/ou de manie chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I et ayant présenté récemment ou présentant un épisode dépressif majeur.

Une fois stabilisés par de la lamotrigine administrée en monothérapie ou en association, les patients ont été randomisés dans l'un des 5 groupes de traitement : lamotrigine (50, 200, 400 mg/jour), lithium (taux sériques de 0,8 à 1,1 mmol/l) ou placebo pendant 76 semaines au maximum (18 mois). Le critère principal d'évaluation a été le « Délai d'intervention pour un épisode thymique (TIME) », l'intervention étant définie par un traitement pharmacologique complémentaire ou une sismothérapie (ou électroconvulsivothérapie, ECT). L'étude SCAB2006 a eu une méthodologie similaire à celle de l'étude SCAB2003, mais différente de l'étude SCAB2003 par l'évaluation de doses flexibles de lamotrigine (100 à 400 mg/jour) et par l'inclusion de patients présentant un trouble bipolaire de type I qui devaient avoir présenté récemment ou présentaient un épisode maniaque. Les résultats sont présentés dans le tableau 7.

Tableau 7 : Résumé des résultats des études ayant évalué l'efficacité de la lamotrigine dans la prévention des épisodes thymiques chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I

« Proportion » de patients sans évènement à la semaine 76
	Étude SCAB2003 Bipolaire I			Étude SCAB2006 Bipolaire I
Critère d'inclusion	Épisode dépressif majeur			Épisode maniaque majeur
Critère d'inclusion	Lamotrigine	Lithium	Placebo	Lamotrigine	Lithium	Placebo
Sans intervention	0,22	0,21	0,12	0,17	0,24	0,04
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)	0,004	0,006	-	0,023	0,006	-
Sans dépression	0,51	0,46	0,41	0,82	0,71	0,40
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)	0,047	0,209	-	0,015	0,167	-
Sans manie	0,70	0,86	0,67	0,53	0,64	0,37
Valeur de p (probabilité associée au test du log rank)	0,339	0,026	-	0,280	0,006	-

Dans des analyses portant sur le délai de survenue d'un premier épisode dépressif et le délai de survenue d'un premier épisode maniaque/hypomaniaque ou d'un épisode mixte, les patients traités par la lamotrigine ont eu des délais de survenue d'un premier épisode dépressif significativement plus longs que les patients sous placebo, et la différence entre les traitements pour le délai de survenue d'un premier épisode maniaque/hypomaniaque ou d'un épisode mixte n'a pas été statistiquement significative.

L'efficacité de la lamotrigine en association avec des thymorégulateurs n'a pas été suffisamment étudiée.

Enfants (10-12 ans) et adolescents (13-17 ans) :: Une étude multicentrique avec une phase en ouvert puis en double aveugle, contrôlée versus placebo, randomisée avec groupes parallèles, a évalué l'efficacité et la sécurité de la lamotrigine à libération immédiate comme traitement d'entretien en association pour retarder les épisodes thymiques des filles, des garçons et des adolescents (10-17 ans) qui avaient été diagnostiqués avec un trouble bipolaire de type I et qui étaient en rémission ou avaient une amélioration d'un épisode bipolaire au cours d'un traitement par la lamotrigine en association avec un antipsychotique ou d'autres médicaments de stabilisation de l'humeur. Le résultat de l'analyse d'efficacité primaire (temps de survenue d'un événement bipolaire - TOBE) n'a pas atteint une significativité statistique (p = 0,0717), ainsi l'efficacité n'a pas été démontrée. De plus, les résultats concernant la sécurité ont montré un nombre de cas de comportements suicidaires accru chez les patients traités par la lamotrigine : 5 % (4 patients) dans le bras lamotrigine comparativement à 0 dans le groupe placebo ( cf Posologie et Mode d'administration).

Étude sur l'effet de la lamotrigine sur la conduction cardiaque :: Une étude chez des volontaires adultes sains a évalué les effets des doses répétées de lamotrigine (jusqu'à 400 mg/jour) sur la conduction cardiaque, telle qu'évaluée par un ECG à 12 pistes. Il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif de la lamotrigine sur l'intervalle QT comparé au placebo.

Propriétés pharmacocinétiques

Absorption :: La lamotrigine est rapidement et complètement absorbée au niveau intestinal, avec un effet de premier passage hépatique négligeable. Le pic plasmatique est atteint environ 2,5 heures après l'administration orale du produit. La nourriture retarde légèrement le pic de concentration plasmatique, mais sans modifier la quantité absorbée.; Il existe une grande variation interindividuelle des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre, mais les concentrations pour un même individu varient rarement.

Distribution :: Le taux de liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques est de 55 %. Il est peu probable qu'un déplacement de la liaison de la lamotrigine aux protéines plasmatiques entraîne un effet toxique. Le volume de distribution est de 0,92 à 1,22 l/kg.

Biotransformation :: Les UDP-glucuronyltransférases ont été identifiées comme les enzymes responsables du métabolisme de la lamotrigine.; La lamotrigine induit son propre métabolisme de façon modérée et dose-dépendante.; D'autre part, la lamotrigine ne semble pas affecter la pharmacocinétique des autres AEs et les données suggèrent que les interactions entre la lamotrigine et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 sont peu probables.

Élimination :: La clairance plasmatique apparente chez le sujet sain est d'environ 30 ml/min. La clairance de la lamotrigine est initialement métabolique avec l'élimination consécutive de dérivés glucuronoconjugués dans les urines. Moins de 10 % sont excrétés inchangés dans les urines. Seulement 2 % environ des métabolites sont excrétés dans les fèces.; La clairance et la demi-vie d'élimination sont indépendantes de la dose administrée. La demi-vie plasmatique apparente chez le sujet sain est estimée à approximativement 33 heures (valeurs limites allant de 14 à 103 heures). Dans une étude chez des sujets atteints du syndrome de Gilbert, la clairance apparente moyenne a été réduite de 32 % par rapport au groupe contrôle, mais les valeurs sont restées dans les valeurs limites de la population générale.; La demi-vie de la lamotrigine est grandement affectée par les comédications. La demi-vie moyenne est réduite approximativement à 14 heures avec des inducteurs de la glucuronisation comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à 70 heures en moyenne quand la lamotrigine est administrée avec du valproate seul ( cf Posologie et Mode d'administration).

Linéarité :: La pharmacocinétique est linéaire jusqu'à 450 mg, correspondant à la plus haute dose unitaire testée.

Populations spéciales :

Enfants :: La clairance ajustée au poids du corps est plus grande chez les enfants que chez les adultes avec les valeurs les plus élevées chez les enfants de moins de 5 ans. La demi-vie est généralement plus courte chez les enfants que chez les adultes avec une valeur moyenne d'approximativement 7 heures quand elle est administrée avec des médicaments inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne et augmente à des valeurs moyennes de 45 à 50 heures quand elle est administrée avec du valproate seul ( cf Posologie et Mode d'administration).

Nourrissons âgés de 2 à 26 mois :: Chez 143 patients âgés de 2 à 26 mois, pesant de 3 à 16 kg, la clairance a été diminuée par rapport aux enfants plus âgés de même poids corporel, recevant des doses orales par kg de poids corporel semblables à celles utilisées pour des enfants âgés de plus de 2 ans. La demi-vie moyenne a été estimée à 23 heures chez les nourrissons de moins de 26 mois traités concomitamment par inducteur enzymatique, à 136 heures lors de la coadministration avec le valproate et à 38 heures chez les sujets traités sans inducteur/inhibiteur enzymatique associé. La variabilité interindividuelle de la clairance orale a été élevée dans le groupe de patients de 2 à 26 mois (47 %). Les taux prévisibles de concentration sérique chez les nourrissons de 2 à 26 mois se sont généralement situés dans le même intervalle que ceux des enfants plus âgés, bien que des taux plus élevés de Cmax puissent être observés chez certains enfants avec un poids inférieur à 10 kg.

Sujets âgés :: Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population incluant des patients épileptiques jeunes et âgés ayant participé aux mêmes essais cliniques montrent que la clairance de la lamotrigine n'est pas modifiée de façon cliniquement significative. Après administration de doses uniques, la clairance apparente diminue de 12 % et passe de 35 ml/min chez les patients de 20 ans à 31 ml/min chez les patients de 70 ans. Après un traitement de 48 semaines, elle diminue de 10 % et passe de 41 ml/min chez les patients jeunes à 37 ml/min chez les patients âgés. De plus, les paramètres pharmacocinétiques de la lamotrigine ont été étudiés chez 12 sujets âgés sains après l'administration d'une dose unique de 150 mg.; La clairance moyenne chez les patients âgés (0,39 ml/min/kg) se situe dans l'intervalle des valeurs moyennes de clairance (0,31 à 0,65 ml/min/kg) obtenues au cours de 9 essais réalisés chez des adultes non âgés, après administration d'une dose unique allant de 30 à 450 mg.

Insuffisants rénaux :: Douze volontaires atteints d'insuffisance rénale chronique et six autres sujets sous hémodialyse ont chacun reçu une dose unique de 100 mg de lamotrigine. Les clairances moyennes ont été de 0,42 ml/min/kg (insuffisance rénale chronique), 0,33 ml/min/kg (entre les hémodialyses) et 1,57 ml/min/kg (pendant l'hémodialyse), comparées à 0,58 ml/min/kg chez les volontaires sains. Les demi-vies plasmatiques moyennes ont été de 42,9 heures (insuffisance rénale chronique), 57,4 heures (entre les hémodialyses) et 13,0 heures (pendant l'hémodialyse), comparées à 26,2 heures chez les volontaires sains. En moyenne, environ 20 % (valeurs limites = 5,6 à 35,1) de la quantité totale de lamotrigine présente dans l'organisme a été éliminée pendant une session d'hémodialyse de 4 heures. Pour cette population de patients, les doses initiales de lamotrigine doivent se baser sur les prises concomitantes de médicaments du patient ; des doses d'entretien réduites peuvent être efficaces pour les patients ayant une insuffisance rénale fonctionnelle significative ( cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi).

Insuffisants hépatiques :: Une étude de pharmacocinétique en dose unique a été réalisée chez 24 sujets ayant une insuffisance hépatique d'intensité variable et chez 12 volontaires sains faisant office de contrôle. La clairance apparente médiane de la lamotrigine a été de 0,31, 0,24 et 0,1 ml/min/kg chez des patients ayant respectivement une insuffisance hépatique de grade A, B ou C (Child-Pugh Classification), et de 0,34 ml/min/kg chez les volontaires sains de contrôle. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, la posologie initiale, l'escalade de doses et la posologie d'entretien devraient généralement être réduites ( cf Posologie et Mode d'administration).

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans les études sur la toxicité de reproduction et développementale chez les rongeurs et les lapins, aucun effet tératogène mais une réduction du poids fœtal et un retard de l'ossification du squelette ont été observés, à des niveaux d'exposition inférieurs ou similaires à l'exposition clinique attendue. Étant donné que des niveaux d'exposition supérieurs ne peuvent être testés chez l'animal en raison de la sévérité de la toxicité maternelle, le potentiel tératogénique de la lamotrigine n'a pas été caractérisé au-delà de l'exposition clinique.

Chez les rats, une augmentation de la mortalité fœtale et postnatale a été observée lorsque la lamotrigine a été administrée durant la phase tardive de la gestation et pendant la période postnatale précoce. Ces effets ont été observés à des niveaux inférieurs à l'exposition clinique attendue.

Chez des rats juvéniles, un effet sur l'apprentissage dans le test du labyrinthe de Biel, un léger retard dans la séparation balano-préputiale et la perméabilité vaginale ainsi qu'une diminution de la prise de poids corporel postnatale chez les animaux F1 ont été observés à des expositions inférieures aux expositions thérapeutiques chez les adultes humains, basées sur la surface corporelle.

Les expériences animales n'ont pas révélé de baisse de la fertilité par la lamotrigine. La lamotrigine a réduit les taux d'acide folique fœtal chez les rats. Un déficit en acide folique est connu pour être associé à un risque accru de malformations congénitales chez l'animal comme chez les humains.

La lamotrigine a provoqué une inhibition dose-dépendante du courant à l'extrémité des canaux hERG dans les cellules rénales embryonnaires humaines. La CI50 a été environ 9 fois supérieure à la concentration maximale sans effet thérapeutique. La lamotrigine n'a pas provoqué de prolongation de l'espace QT chez l'animal à des expositions allant jusqu'à 9 fois la concentration maximale sans effet thérapeutique. Dans un essai clinique, il n'y a eu aucun effet cliniquement significatif de la lamotrigine sur l'espace QT chez des adultes volontaires sains (cf Pharmacodynamie).

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

Liste des excipients

Excipients (communs) : carbonate de calcium, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, silicate d'aluminium et de magnésium, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K 30, saccharine sodique, stéarate de magnésium. Arôme : cassis.

Incompatibilités

Durée de conservation

Durée de conservation des comprimés à 2 mg, 50 mg, 100 mg et 200 mg : 2 ans.

Durée de conservation des comprimés à 5 mg et 25 mg : 3 ans.

Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d'exigences particulières pour l'élimination.

DOSIMÉTRIE

INSTRUCTIONS POUR LA PRÉPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

LISTE I